Vitamina K: O Ciclo da Coagulação e Além
Tipos de Vitamina K
Vitamina K1 (Filoquinona):
- Fonte: Vegetais de folha verde (espinafre, couve, brócolis, alface romana)
- Cadeia lateral: Phytyl (4 unidades isopreno saturadas)
- Absorção: 10-40% (co-absorção com gorduras)
- Distribuição: Primariamente fígado → Usada nos fatores de coagulação; Meia-vida curta (~1-2 horas) → Turnover rápido
Vitamina K2 (Menaquinonas, MK-n):
- MK-4: Cadeia com 4 unidades isopreno; Presente em carne, ovos, queijo; Sintetizada endogenamente a partir de K1 em tecidos; t½ ~1-2h
- MK-7: Cadeia com 7 unidades isopreno; Produzida principalmente por Bacillus subtilis natto (fermentação de soja Natto); t½ ~72 horas → Permanece em circulação por dias → Alcança tecidos extra-hepáticos (osso, vasos)
- MK-4 e MK-7 diferem principalmente em distribuição tecidual e duração de ação
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O Ciclo da Vitamina K e VKOR
Ciclo da Vitamina K: ``` Vitamina K Quinona (inativa) ↓ VKORC1 (Vitamina K Epóxido Redutase Complex Subunit 1) + NADH Vitamina KH₂ (Hidroquinona = Forma Ativa) ↓ GGCX (γ-Glutamyl Carboxylase): KH₂ + O₂ + CO₂ + Glu-Proteína → Gla-Proteína + Vitamina K Epóxido + H₂O Vitamina K Epóxido ↓ VKORC1 (regeneração) → Vitamina K Quinona ```
Proteínas Gla (γ-Carboxiglutamato):
- A carboxilase GGCX adiciona um grupo carboxila ao carbono γ do glutamato → Gla
- Gla = Ligação com Ca²⁺ de alta afinidade + Ligação a fosfolipídios de membrana (PS/PE) aniônicos
- Essencial para formação de complexos de coagulação na membrana plaquetária
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Warfarina e Anticoagulação
Warfarina (Cumarina):
- Mecanismo: Inibição competitiva de VKORC1 (liga ao sítio ativo)
- Resultado: Acumulação de Vitamina K Epóxido + Depleção de KH₂
- Consequência: GGCX não pode carboxilar os fatores de coagulação → Fatores PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Absence/Antagonism) = Inativos
- INR (International Normalized Ratio): Medida de anticoagulação = PT(Paciente)/PT(Normal) normalizado; Alvo: 2-3 em FA, 2,5-3,5 em válvula mecânica
Fatores Gla Dependentes de K para Coagulação:
- Fatores Pró-coagulantes: II (Protrombina), VII, IX, X → Via Extrínseca (TF/FVII) e Intrínseca (FIX)
- Anticoagulantes Naturais: Proteína C, Proteína S → Inativam FVa e FVIIIa
Paradoxo da Warfarina Inicial:
- Proteína C e S têm meias-vidas mais curtas que FII/FX
- Primeiros dias de Warfarina → Proteína C e S caem primeiro → Estado pró-coagulante transitório → Por isso deve-se sobrepor com Heparina nas primeiras 48-72h
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Vitamina K2 Extra-Hepática
Osteocalcina (BGLAP):
- Proteína de 49 aminoácidos; 3 resíduos Glu → Gla quando K2 presente
- Produzida por Osteoblastos → Liga Hidroxiapatita → Mineralização óssea
- Osteocalcina Não-Carboxilada (ucOC): Sem K2 → Osteocalcina não carboxilada → Não liga osso → Osso fraco
- ucOC elevada = Biomarcador de deficiência de K2 e risco de osteoporose
MGP (Matrix Gla Protein):
- 84 aminoácidos; 5 resíduos Gla; Produzida por células musculares lisas vasculares e condrócitos
- Função: Inibidor potente de calcificação vascular e cartilagem
- Carboxilada (cMGP): Funcional → Capta Ca²⁺ → Previne cristalização de Ca-P nas artérias
- Não-Carboxilada (ucMGP): Inativa → Calcificação vascular
- Evidências (Vermeer CJM et al., *J Thromb Haemost*, 2004): ucMGP alto = Risco de aterosclerose/calcificação
Estudo VitaK-CAC (Knapen MH, 2015):
- MK-7 (180µg/dia × 3 anos) → Em mulheres pós-menopausa → Menos rigidez arterial e mais osteocalcina carboxilada
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VKORC1 Farmacogenômica
Polimorfismo VKORC1 1639G>A (rs9923231):
- Genotipagem guia a dose de Warfarina
- GG (wild-type): VKORC1 normal → Dose maior de Warfarina
- AA (variant): Menos VKORC1 → Mais sensível → Dose 40-50% menor necessária
- Com CYP2C9 (metabolismo de Warfarina) → Algoritmos de dosagem farmacogenômica (IWPC)
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Referências
- Vermeer C. "Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview." *Food Nutr Res.* 2012;56(1):5329.
- Schurgers LJ, et al. "Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7." *Blood.* 2007;109(8):3279–3283.
- Knapen MH, et al. "Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women." *Thromb Haemost.* 2015;113(5):1135–1144.
- Johnson JA, et al. "Clinical pharmacogenomics implementation consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing." *Clin Pharmacol Ther.* 2011;90(4):625–629.
- Shea MK, Holden RM. "Vitamin K status and vascular calcification: evidence from observational and clinical studies." *Adv Nutr.* 2012;3(2):158–165.
- Oldenburg J, et al. "The vitamin K cycle." *Vitam Horm.* 2008;78:35–62.