Vitamina D: Pró-Hormônio Esteroide
Não é Vitamina — é um Hormônio
Vitamina D é mais corretamente classificado como pró-hormônio esteroide:
- Sintetizado endogenamente a partir de 7-dehidrocolesterol (similar à síntese de hormônios esteróideos)
- Requer ativação em dois tecidos (fígado e rim) para formar o hormônio ativo
- Age via receptor nuclear (VDR) que regula a transcrição gênica
- Produzido na pele → circula → age em múltiplos tecidos-alvo
Formas de Vitamina D:
- Colecalciferol (D3): Síntese cutânea em animais/humanos; presente em peixes gordurosos, ovo, fígado
- Ergocalciferol (D2): Síntese em fungos e leveduras expostos a UV; presente em cogumelos expostos ao sol
- 25-Hidroxivitamina D (25-OH-Vit D = Calcidiol): Forma circulante; marcador de estoque; produzida no fígado
- 1,25-Dihidroxivitamina D (1,25-OH₂-Vit D = Calcitriol): Forma ATIVA; produzida nos rins (e localmente em outros tecidos); liga ao VDR
---
Síntese e Metabolismo
Da Pele ao Receptor
Síntese Cutânea: ``` 7-Dehidrocolesterol (pró-vitamina D₃) na pele ↓ UV-B (290-315nm) → fotólise Pré-Vitamina D₃ ↓ Isomerização térmica espontânea (corpo humano ~37°C) Vitamina D₃ (Colecalciferol) ↓ Transportada por DBP (Vitamin D Binding Protein) ao fígado Calcidiol (25-OH-D₃) [CYP2R1 ou CYP27A1 no fígado] ↓ Transportado pelos rins (DBP → megalina receptor no rim) Calcitriol (1,25-OH₂-D₃) [CYP27B1 (1α-Hidroxilase) no túbulo proximal renal] → Forma biologicamente ativa (liga VDR) ```
Inativação:
- CYP24A1 (24-hidroxilase): Converte calcitriol → 24,25-OH₂-D (inativo)
- CYP24A1 é induzida pelo próprio calcitriol (feedback negativo)
- Mutação CYP24A1 nula: Calcitriol nunca inativado → hipercalcemia
---
O Receptor VDR
Fator de Transcrição de 1.000 Genes
VDR (Vitamin D Receptor = NR1I1):
- Receptor nuclear; família dos receptores de hormônios esteróideos/tireoideanos
- Calcitriol liga VDR (citossol) → VDR-calcitriol transloca para núcleo
- Forma heterodímero com RXR (Retinoide X Receptor)
- VDR-RXR-calcitriol → liga VDRE (Vitamin D Response Element) no DNA
- Ativa ou reprime >1.000 genes (~3% do genoma humano)
Genes ativados pelo VDR:
- TRPV6 (intestino): Canal de Ca²⁺ apical → mais absorção intestinal de Ca²⁺
- TRPV5 (rim): Reabsorção de Ca²⁺ renal
- Calbindina D9K (intestino): Proteína carreadora intracelular de Ca²⁺
- Calbindina D28K (rim, cérebro): Neuroprotetor, reabsorção renal
- RANKL (osteoblastos): Estimula osteoclastos → mobilização de Ca²⁺ do osso (efeito paradoxal: Vit D em excesso pode remodelamento ósseo em excesso)
- CYP24A1: Auto-inativação (feedback negativo)
- Catelicidina e Defensina-β: Peptídeos antimicrobianos (imunidade inata)
---
Regulação: PTH, FGF-23 e Feedback
Eixo Ca²⁺-PTH-VitD: ``` Ca²⁺ plasmático baixo ↓ Glândula paratireóide: CaSR (Ca-sensing receptor) ativado menos ↓ PTH (Paratormônio) liberado ↓ PTH ativa CYP27B1 nos rins Mais Calcitriol produzido ↓ Calcitriol → intestino (mais absorção Ca²⁺) + rim (reabsorção Ca²⁺) + osso (mobilização) Ca²⁺ sobe → PTH diminui → menos estímulo a CYP27B1 ```
FGF-23 (Fibroblast Growth Factor 23):
- Produzido por osteócitos em resposta a calcitriol alto e mais fósforo
- FGF-23 → rim: Inibe CYP27B1 (menos calcitriol produzido) + Ativa CYP24A1 (mais inativação de calcitriol)
- FGF-23 → rim: Inibe reabsorção de fósforo → mais fosfatúria
- Hiperfosfatemia → mais FGF-23 → menos calcitriol (mecanismo de proteção em DRC)
---
Deficiência de Vitamina D
Pandemia Global
Epidemiologia:
- ~1 bilhão de pessoas têm insuficiência (25-OH-D < 20 ng/mL)
- Grupos de risco: Idosos (menos síntese cutânea), pele escura (mais melanina filtra UVB), residentes de altas latitudes, uso de protetor solar, obesos (Vit D sequestrada em gordura), má absorção intestinal
Manifestações de deficiência:
- Crianças: Raquitismo (ossos moles, joelho varo/valgo, rosário raquítico nas costelas, cabeça quadrada)
- Adultos: Osteomalácia (dor óssea, fraqueza muscular, fraturas por estresse)
- Todos: Hiperparatiroidismo secundário (PTH alto para compensar)
- Associações epidemiológicas (não necessariamente causais): Mais risco de DM1, esclerose múltipla, cânceres (colorretal), depressão
Tratamento:
- 25-OH-D sérica: Normal >30 ng/mL (75 nmol/L); insuficiente 20-30; deficiente <20
- Suplementação: D3 (Colecalciferol) preferido a D2 para elevar 25-OH-D
- Manutenção: 1.000-2.000 UI/dia para a maioria dos adultos
- Reposição em deficiência: 4.000-10.000 UI/dia por semanas → depois manutenção
---
Referências
- Holick MF. "Vitamin D deficiency." *N Engl J Med.* 2007;357(3):266–281.
- Bikle DD. "Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications." *Chem Biol.* 2014;21(3):319–329.
- Bouillon R, et al. "Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice." *Endocr Rev.* 2008;29(6):726–776.
- Adams JS, Hewison M. "Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity." *Nat Clin Pract Endocrinol Metab.* 2008;4(2):80–90.
- Rosen CJ. "Vitamin D insufficiency." *N Engl J Med.* 2011;364(3):248–254.
- Haussler MR, et al. "Molecular mechanisms of vitamin D action." *Calcif Tissue Int.* 2013;92(2):77–98.