Vitamina B6: O Cofator Aminoacídico
A Forma Ativa: PLP
Vitamina B6 — 6 vitameros interconvertíveis:
- Piridoxina (PN): Forma mais comum em suplementos; vegetal
- Piridoxal (PL): Animal
- Piridoxamina (PM): Animal
- Piridoxina-5'-Fosfato (PNP), Piridoxal-5'-Fosfato (PLP), Piridoxamina-5'-Fosfato (PMP)
PLP (Piridoxal 5'-Fosfato) = Forma biologicamente ativa:
- Derivado do piridoxal + fosfato (por Piridoxal Cinase, usando ATP)
- >160 enzimas em humanos usam PLP como cofator
- Reações: Transaminação, descarboxilação, eliminação, racemização, condensação
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Mecanismo do PLP
Base de Schiff: A Chave Química
Como o PLP funciona: ``` Passo 1: PLP no sítio ativo fica ligado à Lys do sítio ativo via base de Schiff interna: PLP-CHO + Lys-NH₂ → PLP=N-Lys + H₂O (aldimina)
Passo 2: Aminoácido substrato (AA-NH₂) chega → desloca Lys: PLP=N-Lys + AA-NH₂ → PLP=N-AA + Lys-NH₂ (base de Schiff externa)
Passo 3: PLP=N-AA (complexo PLP-substrato) → dependendo da enzima: Transaminação: α-carbono perde H → carbânion estabilizado por PLP → rearranjo → piridoxamina-5'-fosfato + α-ceto ácido Descarboxilação: carbono-α carboxilato perde CO₂ → amina formada Eliminação β: eliminação de grupo na posição β (CBS: homocisteína → cistationina) ```
O motivo para a versatilidade: O anel piridínico do PLP estabiliza diferentes tipos de carbânions dependendo da orientação → permite diferentes reações no mesmo aminoácido
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Transaminases ALT e AST
Diagnóstico de Dano Hepático
ALT (Alanina Aminotransferase = SGPT):
- Alanina + α-cetoglutarato ↔ Piruvato + Glutamato
- Predominantemente hepática → elevação = dano hepático específico
- Referência: <40 U/L (varia por laboratório)
AST (Aspartato Aminotransferase = SGOT):
- Aspartato + α-cetoglutarato ↔ Oxaloacetato + Glutamato
- Hepática + muscular + cardíaca → menos específica para fígado que ALT
- Ratio AST/ALT: <1 = hepatite viral; >2 = doença hepática alcoólica
Ambas requerem PLP como cofator — por isso deficiência de B6 pode reduzir valores basais de ALT/AST (interferência no diagnóstico)
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ALAS: Síntese do Heme
A Enzima Limitante que Precisa de PLP
Síntese de Heme (todos os tecidos, principalmente eritroblastos e fígado): ``` Passo 1 (ALAS, mitocondrial, PLP-dependente): Glicina + Succinil-CoA → δ-Aminolevulinato (ALA) [ALAS1: fígado; ALAS2: eritroblastos]
Passo 2 (citossólico): 2 ALA → Porfobilinogênio (PBG) [PBGS/ALAD]
Passo 3-5 (citossólico): 4 PBG → HMB → Uroporfirinogênio III → Coproporfirinogênio III
Passo 6-7 (mitocondrial): Coproporfirinogênio III → Protoporfirina IX
Passo 8 (mitocondrial): Protoporfirina IX + Fe²⁺ → HEME [Ferroquelatase] ```
ALAS = Passo Limitante — regulado por:
- Heme (produto final): Inibe ALAS1 (feedback negativo hepático)
- Eritropoiese: EPO → mais ALAS2 nos eritroblastos
- PLP: Cofator essencial → sem PLP → menos atividade de ALAS → menos heme
Anemia Sideroblástica Ligada ao X (XLSA):
- Mutação em ALAS2 (gene no cromossomo X) → ALAS2 disfuncional → menos heme nos eritroblastos
- Mas Fe²⁺ continua sendo importado → Fe acumula nas mitocôndrias perinucleares dos eritroblastos → anel de sideroblastos em anel (ring sideroblasts) no mielograma
- Anemia microcítica/hipocrômica (menos hemoglobina por menos heme)
- Tratamento: Piridoxina em altas doses (50-200mg/dia) — melhora ALAS2 mutante com PLP
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Descarboxilases: Serotonina, Dopamina e GABA
O PLP na Síntese de Neurotransmissores
Dopa Descarboxilase (DDC = AAAD) — PLP-dependente:
- L-DOPA → Dopamina (em neurônios dopaminérgicos e adrenérgicos)
- 5-Hidroxitriptofano (5-HTP) → Serotonina (5-HT) (nas células enterocromafins e neurônios serotonérgicos)
GAD (Glutamato Descarboxilase) — PLP-dependente:
- Glutamato → GABA (ácido γ-aminobutírico)
- GAD1/GAD2 em interneurônios GABAérgicos do SNC
- Deficiência de B6 → menos GAD ativo → menos GABA → mais excitabilidade neuronal → convulsões
Histidina Descarboxilase — PLP-dependente:
- Histidina → Histamina (mastócitos, neurônios histaminérgicos)
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Homocisteína e B6
CBS e o Ciclo do Folato
CBS (Cistationina β-Sintase) — PLP-dependente:
- Homocisteína + Serina → Cistationina
- Passo na via da transulfuração: Homocisteína → Cisteína
- Deficiência de B6 (ou B12 ou B9) → menos CBS ativo → mais homocisteína no plasma (hiper-homocisteinemia)
- Hiper-homocisteinemia: Fator de risco independente para doença cardiovascular, AVC e trombose venosa
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Referências
- Percudani R, Peracchi A. "A genomic overview of pyridoxal-phosphate-dependent enzymes." *EMBO Rep.* 2003;4(9):850–854.
- Neer R, Sober A. "Pyridoxine deficiency." *Intern Med.* 1992;37(4):413–418.
- Bottomley SS, Fleming MD. "Sideroblastic anemia: diagnosis and management." *Hematol Oncol Clin North Am.* 2014;28(4):653–670.
- Amadasi A, et al. "Pyridoxal 5'-phosphate enzymes as targets for therapeutic agents." *Curr Med Chem.* 2007;14(12):1291–1324.
- Morris MS. "The role of B vitamins in preventing and treating cognitive impairment and decline." *Adv Nutr.* 2012;3(6):801–812.
- Ubbink JB, et al. "The effect of a subnormal vitamin B-6 status on homocysteine metabolism." *J Clin Invest.* 1993;98(1):177–184.