Vitamina A: Visão, Desenvolvimento e Pele
As Três Formas de Vitamina A
Formas e Funções:
- Retinol: Álcool (C20); Forma de transporte/armazenamento; Liga-se a RBP4 (Retinol Binding Protein 4) no plasma; Precursor das formas ativas
- Retinal (Retinaldeído): Aldeído; Cromóforo do Ciclo Visual (11-cis-Retinal em fotorreceptores)
- Ácido Retinóico (all-trans-RA = ATRA): Ácido; Ativa RAR → Transcrição Gênica (Diferenciação celular, Desenvolvimento)
- 13-cis-Ácido Retinóico (Isotretinoína): Isômero geométrico de ATRA; Uso farmacológico em Acne Severa
Pró-Vitamina A:
- β-Caroteno (plantas, cenoura, abóbora): BCO1 (β-Caroteno Oxigenase 1) cliva → 2 Retinal
- α-Caroteno, β-Criptoxantina: Também pró-vitamina A, mas menos eficientes
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Ciclo Visual: A Química da Visão
Fotorreceptores:
- Bastonetes (Adaptação ao escuro, Resolução baixa, Periféria): Contêm Rodopsina (Opsina + 11-cis-Retinal)
- Cones (Cor, Fóvea): Iodopsina (Opsina + 11-cis-Retinal; 3 tipos: S=azul, M=verde, L=vermelho)
Ciclo da Rodopsina: ``` Epitélio Pigmentar da Retina (RPE): 11-cis-Retinol → (LRAT) → 11-cis-Retinol Éster → armazenado Éster → (REH) → 11-cis-Retinol → (RDH5) → 11-cis-Retinal 11-cis-Retinal → Secretado para Segmento Externo dos Bastonetes
Bastonetes: 11-cis-Retinal + Opsina (Lys296) → Base de Schiff → RODOPSINA (escuro)
Fotoativação: hν → 11-cis-Retinal → all-trans-Retinal (isomerização fotoquímica instantânea) → Rodopsina* (Metarrodopsina II) → Ativa Transducina (Gαt) → Transducina → Ativa PDE6 (cGMP Fosfodiesterase) → cGMP → 5'GMP → [cGMP] cai → Canal CNG (Cyclic Nucleotide-Gated) fecha → K⁺/Na⁺ não entram → Hiperpolarização → Transmissão para células bipolares/ganglionares → Sinal Visual
Recuperação: all-trans-Retinal → Reduzido → all-trans-Retinol → RPE → RPE65 (Isômero) → 11-cis-Retinol → RDH5 → 11-cis-Retinal → Reinicia ciclo ```
Cegueira Noturna (Nictalopia):
- Deficiência de Vit A → Menos 11-cis-Retinal → Menos Rodopsina → Dificuldade de adaptação ao escuro
- Xeroftalmia progressiva: Ressecamento da conjuntiva → Mancha de Bitot → Úlcera corneal → Queratomalácia → Cegueira
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Ácido Retinóico e RAR/RXR
Receptores Nucleares de Retinóide:
- RAR (Retinoic Acid Receptor): α (RARA), β (RARB), γ (RARG)
- Ligante: all-trans-RA (ATRA), 9-cis-RA
- RXR (Retinoid X Receptor): α, β, γ
- Ligante: 9-cis-RA, DHA (Ácido Docosahexaenoico)
Mecanismo de Ativação: ``` ATRA entra na célula (lipofílico) ↓ Liga CRABP2 (Cellular RA Binding Protein 2) → Transportado ao núcleo ↓ Liga domínio LBD de RAR RAR + ATRA → Muda conformação → Liga RXR → Heterodimeriza RAR/RXR → Liga RARE (Direct Repeat-5: 5'-RGKTCA-nnnnn-RGKTCA-3') ↓ Recrutamento de CoA (NCoA1/SRC1) Ativação Gênica: HOX genes, CDKN2B (p15, p21), FGF8, outros ```
Genes Regulados por ATRA/RAR:
- HOX genes: Padrão do desenvolvimento embrionário (anteroposterior)
- CYP26A1/B1/C1: Catabolismo do próprio ATRA (autoregulação)
- p21/CDKN1A, p15/CDKN2B: Inibidores de CDK → Anti-proliferação
- Genes de Diferenciação Mieloide: RAR-α + ATRA → Diferenciação Promielocitica → Base da terapia ATRA em Leucemia Promielocítica Aguda (APL)
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Isotretinoína: Acne Severa e Teratogenicidade
Mecanismo na Acne:
- 13-cis-RA → Convertida intracelularmente para ATRA
- Glândulas Sebáceas: Alta expressão de RAR → ATRA → Apoptose de Sebócitos → Glândulas sebáceas menores → Menos Sebo → Menos ambiente para Cutibacterium acnes
- Redução da Seborreia: −60-90% após 4 semanas
- Também: Efeito anti-inflamatório (menos IL-1β, menos quimiotaxia de neutrófilos)
Eficácia Clínica:
- Acne Nodular Severa: 0,5-1,0 mg/kg/dia × 16-20 semanas
- 80-90% dos pacientes em remissão duradoura (frequentemente permanente)
Teratogenicidade (Categoria X):
- ATRA ativa HOX genes prematuramente → Malformações: Cardíacas (transposição de grandes vasos), SNC (microcefalia, hidrocefalia), Ouvido (anotia, microtia)
- Programa iPLEDGE (EUA): Sistema REMS rigoroso; Dois métodos contraceptivos + Teste de Gravidez mensal
- Efeitos colaterais: Queilite (quase universal), Xerose cutânea, Hipertrigliceridemia, Transaminases elevadas
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Deficiência de Vitamina A: Epidemiologia
Impacto Global:
- ~250 milhões de crianças pré-escolares com deficiência de Vitamina A (WHO)
- Principal causa de cegueira prevenível em crianças no mundo
- Aumenta mortalidade por Sarampo (Vitamina A ↑ imunidade de mucosa)
- Protocolo OMS para Sarampo: 2 doses de Vitamina A (200.000 UI) → Reduz mortalidade
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Referências
- Clagett-Dame M, Knutson D. "Vitamin A in reproduction and development." *Nutrients.* 2011;3(4):385–428.
- Saari JC. "Vitamin A metabolism in rod and cone visual cycles." *Annu Rev Nutr.* 2012;32:125–145.
- Blomhoff R, Blomhoff HK. "Overview of retinoid metabolism and function." *J Neurobiol.* 2006;66(7):606–630.
- Lazo-de-la-Vega-Monroy ML, et al. "Isotretinoin treatment." *Curr Drug Ther.* 2015;10:3–17.
- Sommer A. "Vitamin A deficiency and clinical disease: an historical overview." *J Nutr.* 2008;138(10):1835–1839.
- Stephensen CB. "Vitamin A, infection, and immune function." *Annu Rev Nutr.* 2001;21:167–192.