VEGF e Angiogênese: O Suprimento do Tumor
HIF-1α: O Indutor de VEGF
Normóxia vs. Hipóxia: ``` Normóxia (O₂ Normal): PHDs (Prolil Hidroxilases, Requerem O₂ + Fe²⁺ + αKG): → Hidroxilam HIF-1α Pro402/Pro564 → pHIF-1α + VHL → CRL2^VHL (E3 Ubiquitin Ligase) → K48-Ubiquitina → Proteossomo → HIF-1α Degradado (T½ < 5 min)
Hipóxia (O₂ < 2%): PHDs INATIVAS (Sem O₂ Suficiente) → HIF-1α Não Hidroxilado → HIF-1α Estável → Nuclear + HIF-1β (ARNT) → HRE (ACGTG): Transcreve VEGF-A, EPO, GLUT1, LDHA, PDK1... ```
VHL (Von Hippel-Lindau) — Supressor Tumoral em CCR:
- VHL Mut (70-90% CCR de Células Claras) → HIF-1α Sempre Ativo → VEGF Constitutivo
- CCR = Tumor Muito Vascularizado (Responde a Anti-VEGF)
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A Família VEGF e os Receptores
VEGF-A (Principal em Angiogênese):
- VEGF165: Isoforma mais Expressa, Liga Heparano Sulfato + VEGFR1/2
- Produzido por: Tumor Hipóxico, Macrófagos, Plaquetas, Células Estromais
VEGFR2 (KDR) — Principal Sinalizador: ``` VEGF-A + VEGFR2 → Dimerização + Autofosforilação pY1175 → PLC-γ → DAG+IP3 → PKC (Proliferação) + Ca²⁺ pY951 → TSAd → Src → Migração PI3K/AKT → Sobrevivência eNOS → NO → Vasodilatação + Permeabilidade ```
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Bevacizumabe: O Primeiro Anti-Angiogênico
Mecanismo (Liga VEGF-A):
- Sequestra VEGF-A → VEGFR1/2 Não Ativados → Menos Neovascularização
- Induz Normalização Vascular Temporária → Melhor Entrega de Quimio
Principais Indicações e Ensaios: | Tumor | Ensaio | Benefício | |---|---|---| | Mama (1ª Linha) | E2100 | SLP 11,8 vs. 5,9m (+ Paclitaxel) | | NSCLC | ECOG E4599 | SLP + SG com Platina | | CCR | AVF3553g | SLP 10,6 vs. 6,2m + IFL | | Ovário | ICON7/GOG218 | SLP + Com Platina/Paclitaxel | | GBM | AVAglio | SLP 10,6 vs. 6,2m |
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Anti-VEGFR TKIs
Sunitinibe (Sutent):
- VEGFR1/2/3 + PDGFR + KIT + FLT3 + RET
- CCR de Células Claras (1ª Linha): **SLP 11 vs. 5m vs. IFN-α (HR 0,42; *NEJM*, 2007)**
- TNE Pancreático: SLP 11,4 vs. 5,5m (HR 0,42; *NEJM*, 2011)
Cabozantinibe (Cabometyx):
- VEGFR2 + MET + RET + AXL + KIT
- Vantagem: Inibe MET (Bypass de Resistência a VEGFR)
- METEOR Trial (*NEJM*, 2016): CCR Pré-Tratado: SLP HR 0,58; SG HR 0,66
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Resistência à Anti-Angiogênese
Mecanismos de Escape:
- Ativação de Vias Alternativas: FGF, PDGF, Angiopoietina-2 → Bypass de VEGF
- Recrutamento de Macrófagos M2/MDSCs → Secreção de VEGF Local
- Pericitos Cobrindo Mais os Vasos → Menos Dependência de VEGF
- Hipóxia Seleciona Células Mais Invasivas (Less O₂ = EMT)
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Referências
- Ferrara N, et al. "The biology of VEGF and its receptors." *Nat Med.* 2003;9(6):669–676.
- Hurwitz H, et al. "Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer." *N Engl J Med.* 2004;350(23):2335–2342.
- Motzer RJ, et al. "Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2007;356(2):115–124.
- Choueiri TK, et al. "Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2015;373(19):1814–1823.
- Jain RK. "Antiangiogenesis strategies revisited: from starving tumors to alleviating hypoxia." *Cancer Cell.* 2014;26(5):605–622.
- Semenza GL. "HIF-1 and the origins of cancer biology." *Semin Cancer Biol.* 2010;20(6):369–376.