Tiamina (B1): A Primeira Vitamina B
História e Estrutura
Tiamina (Vitamina B1):
- Primeira vitamina B descoberta — Christiaan Eijkman demonstrou que arroz não polido cura beribéri em galinhas (1897); Casimir Funk isolou a "vitamine" em 1912
- Estrutura: Anel aminopirimidínico (à esquerda) + Anel tiazol (à direita) unidos por ponte metilênica
- O tiazol: Contém N e S — o sulfeto de enxofre (thio) deu o "ti" do nome tiamina
Ativação:
- Tiamina → Tiamina Pirofosfato (TPP = ThDP, Thiamin Diphosphate)
- Via: Tiamina + 2 ATP → TPP + 2 AMP por Tiamina Pirofosfoquinase (ThDPK) no citossol
- TPP é a forma cofatorial de todas as reações
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Enzimas Dependentes de TPP
O Mecanismo da Descarboxilação Oxidativa
Como TPP funciona:
- O carbono C2 do anel tiazol de TPP tem H altamente ionizável (pKa ~18 — baixo para um C-H)
- C2 ioniza para carbânion (C2 ylide) → ataca grupos ceto de substratos (cetoácidos como piruvato, α-KG)
- Forma intermediário TPP-carbanolaminol → CO₂ liberado + resíduo de 2 carbono fica em TPP
- Anel de ácido lipóico (E2) recebe o grupo → E3 regenera lipoamida → CoA pega o resíduo como acil-CoA
Piruvato Desidrogenase (PDH): ``` Piruvato (3C) + CoA + NAD⁺ → PDH (Complexo E1+E2+E3, com TPP + Lipoato + FAD) → Acetil-CoA (2C) + CO₂ + NADH
E1 (PDH-E1, TPP-dependente): Piruvato + TPP → Hidroxietil-TPP + CO₂ E2 (Dihidrolipoil Transacetilase, Ácido Lipóico): Transfere acetil → Acetil-CoA E3 (Dihidrolipoamida Desidrogenase, FAD→NAD): Regenera lipoamida oxidada ```
Regulação de PDH:
- PDH Kinase (PDK1-4): Fosforila E1α → INATIVA PDH (em jejum, alta razão NADH/NAD⁺, Acetil-CoA alto)
- PDH Fosfatase (PDP1/2): ATIVA PDH (Ca²⁺, insulina)
- Sem TPP → PDH E1 sem cofator → mesmo que seja ativada por desfosforilação, não funciona
α-Cetoglutarato Desidrogenase (OGDH, αKGDH):
- Análoga à PDH; no ciclo de Krebs (Etapa 4):
- α-KG (5C) + CoA + NAD⁺ → Succinil-CoA (4C) + CO₂ + NADH
- Também E1 (TPP-dep) + E2 (lipoato) + E3 (FAD/NAD) — mesmo mecanismo!
BCKDH (Branched-Chain α-Keto Acid Dehydrogenase):
- Análoga; catabolismo de BCAAs (Leucina, Isoleucina, Valina)
- E1α de BCKDH também é TPP-dependente
Transcetolase (Via do Pentose Fosfato):
- TPP-dependente; transfere grupos de 2 carbonos entre açúcares
- D-Xilulose-5P + D-Ribose-5P → Sedoheptulose-7P + GA3P
- Muito ativa nos eritrócitos e cristalino do olho
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Deficiência de Tiamina: Beribéri
A Doença do Arroz Polido
Causa: Dieta deficiente em tiamina. Arroz polido = endosperma sem casca/germe → sem tiamina. Populações asiáticas (Japão, Malásia, SE Asiático) do século XIX com dieta baseada em arroz polido → beribéri endêmico.
Por que "beribéri"?: Do Cingalês "beri beri" = "não consigo, não consigo" (referindo-se à fraqueza extrema)
Beribéri Seco (forma neuropática):
- Neuropatia periférica progressiva: Começa distal nas pernas → fraqueza, parestesias, dor nas panturrilhas
- Atrofia muscular das pernas → dificulda caminhar (beribéri = fraqueza/impossibilidade de caminhar)
- Paralisia em casos avançados
- Sem edema (por isso "seco")
Beribéri Úmido (forma cardíaca):
- Cardiomiopatia dilatada: Sem Acetil-CoA → coração sem energia → dilatação e insuficiência
- Insuficiência cardíaca de alta saída: Vasodilatação periférica intensa (sem oxidação de piruvato → acúmulo de lactato → vasodilatação ácida) → muito débito cardíaco necessário mas coração fraco → IC
- Edema periférico (por isso "úmido") + edema pulmonar → causa de morte
Beribéri Infantil:
- Filho de mãe deficiente em B1 amamentado; leite materno pobre em B1
- Sintomas: Choro agudo súbito ("beribéri grito"), cianose, IC aguda → morte rápida se não tratado
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Síndrome de Wernicke-Korsakoff
A Urgência Neurológica
Encefalopatia de Wernicke (EW) — EMERGÊNCIA:
- Deficiência AGUDA de tiamina (mais comum em: alcoolismo, hiperemese gravídica, anorexia nervosa, pós-bariátrico, nutrição parenteral inadequada)
- Tríade clássica:
1. Confusão mental (obnubilação, desorientação) 2. Oftalmoplegia (paralisia de movimentos oculares — nervo VI e III): Nistagmo, diplopia, paralisia do olhar lateral 3. Ataxia cerebelar (marcha instável)
- Menos de 20% dos pacientes têm a tríade completa! → diagnóstico clínico tem de ser amplo
Patologia: Lesões hemorrágicas simétricas em:
- Corpos mamilares (hipotálamo — memória)
- Tálamo medial
- Periaqueduto mesencefálico
- Cerebelo (vermis)
Tratamento (URGENTE):
- Tiamina IV 500mg 3×/dia × 3 dias → depois VO
- NUNCA dar glicose antes de tiamina (glicose consome tiamina → precipita ou agrava Wernicke)
- "Give thiamine before glucose" — máxima da medicina de emergência
Síndrome de Korsakoff (sequela de Wernicke não tratado):
- Lesão permanente dos corpos mamilares e hipocampo
- Amnésia anterógrada (incapaz de formar novas memórias)
- Confabulação (inventa memórias sem perceber)
- Relativamente preservado humor e linguagem
- Sem cura eficaz após instalada (apenas suporte)
Por que o Álcool Causa Deficiência de Tiamina:
- Má absorção intestinal (etanol inibe THTR2, transportador de tiamina no intestino)
- Menor estoque hepático (fígado gorduroso/cirrótico não armazena bem)
- Menor fosforilação a TPP (fígado disfuncional)
- Maior demanda (etanol metabolizado também usa enzimas TPP-dependentes?)
- Dieta precária (alcoólatra frequentemente substitui alimentos por álcool = calorias vazias sem vitaminas)
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Referências
- Butterworth RF. "Thiamine deficiency and brain disorders." *Nutr Res Rev.* 2003;16(2):277–284.
- Sechi G, Serra A. "Wernicke's encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management." *Lancet Neurol.* 2007;6(5):442–455.
- Depeint F, et al. "Mitochondrial function and toxicity: role of the B vitamin family on mitochondrial energy metabolism." *Chem Biol Interact.* 2006;163(1–2):94–112.
- Rindi G, Laforenza U. "Thiamine intestinal transport and related issues." *Proc Soc Exp Biol Med.* 2000;224(4):246–255.
- Harper CG, et al. "The incidence of Wernicke's encephalopathy in Australia — a neuropathological study of 131 cases." *J Neurol Neurosurg Psychiatry.* 1986;49(4):341–345.
- Peters RA. "Mechanism of the toxicity of the active constituent of Dichapetalum cymosum and related compounds." *Adv Enzymol Relat Subj Biochem.* 1957;18:113–159.