Testosterona e Hipogonadismo: TRT Masculina, Eixo HPG e Riscos

Testosterona: O Androgênio Principal

Síntese e Regulação

Testosterona:

• Esteroide C19 (anabólico-androgênico)
• Produção em homens: Células de Leydig dos testículos (~95%) + adrenais via DHEA (~5%)
• Produção em mulheres: Ovários + adrenais; valores 10-20× menores

Eixo HPG (Hipotálamo-Hipófise-Gônadal): ``` Hipotálamo: GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) — liberação PULSÁTIL (a cada 60-90 min) ↓ Hipófise Anterior (Adenohipófise) LH (Luteinizing Hormone) → testículo, células de Leydig → testosterona FSH (Follicle-Stimulating Hormone) → testículo, células de Sertoli → espermatogênese ↓ Feedback Negativo Testosterona → hipotálamo (inibe GnRH) + hipófise (inibe LH/FSH) DHT (5α-di-hidrotestosterona) → mais feedback hipofisário Estradiol (aromatase da T) → feedback hipotalâmico principal ```

Andropausa / Late-onset Hypogonadism:

• Testosterona total declina ~1-1,5% ao ano após os 30 anos
• SHBG (Sex-Hormone-Binding Globulin) aumenta com a idade → menos testosterona livre
• EMAS (European Male Ageing Study): 17,0% de homens acima de 70 anos têm hipogonadismo bioquímico

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Diagnóstico de Hipogonadismo

Critérios

Sintomas de Deficiência de Testosterona:

• Sintomas específicos: Disfunção erétil, menos ereções espontâneas/matinais, ginecomastia, volumeincreased testicular
• Sintomas menos específicos: Fadiga, humor depressivo, menos libido, menos força/massa muscular, mais gordura, osteopenia

Diagnóstico Laboratorial:

• Testosterona total: Coleta MANHÃ (pico matinal); repetir se baixo
• Valores de corte (EAU, Endocrine Society):

- Testosterona total < 300 ng/dL (10,4 nmol/L) = hipogonadismo - Zona cinza: 300-400 ng/dL — considerar testosterona livre + SHBG + sintomas

Testosterona Livre vs. Total:

• Testosterona total: 97-98% ligada (SHBG 44%, albumina 54%) + 2-3% livre
• Testosterona livre (biologicamente ativa): Mais preditiva que total em obesos e idosos (mais SHBG)
• Calculada via fórmula (Vermeulen) ou medida por diálise de equilíbrio

Classificação de Hipogonadismo:

• Primário: Testículos não produzem suficiente T apesar de LH alto (falha testicular)
• Secundário: Hipotálamo/hipófise não estão estimulando (LH/FSH baixos com T baixa)
• Late-onset: Mistura de causa central + testicular + mais SHBG

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Formas de TRT

Opções Terapêuticas

| Forma | Vantagem | Desvantagem | |-------|---------|------------| | Gel transdérmico (Androgel, Testim) | Níveis estáveis, fácil | Risco de transferência para parceiro/criança | | Injeção IM (Cipionato/Enantato) | Barata, eficaz | Pico-vale (humor lábil); injeção q2-4 semanas | | Injeção SC (Cipionato curto) | Níveis mais estáveis; autoaplicação | Mais frequente (q1-2 semanas) | | Undecanoato oral (Jatenzo) | Oral; absorção linfática | Flutua com alimentação; mais caro | | Undecanoato IM (Nebido) | Injeção q10-14 semanas | Dose grande; dor no local | | Pellet subcutâneo | Longa duração (4-6 meses) | Procedimento; difícil ajustar dose | | Nasal gel (Natesto) | Preserva espermatogênese melhor | 3× ao dia; pode irritar mucosa |

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TRAVERSE Trial 2023

O Maior Estudo Cardiovascular

**TRAVERSE (Testosterone Replacement in Men with Hypogonadism, *N Engl J Med*, 2023)**:

• Lincoff AM et al.
• 5.204 homens com hipogonadismo (T < 300 ng/dL) + DCV estabelecida ou alto risco cardiovascular
• Gel de testosterona 1,62% vs. placebo × 33 meses mediana
• Endpoint primário (MACE): Morte cardiovascular, IAM, AVC

Resultado principal:

• MACE: Testosterona 7,0% vs. Placebo 7,3% → Não-inferioridade confirmada (NÃO excesso de MACE com TRT!)
• Calmou preocupações de que TRT aumentaria MACE em homens de alto risco

Mas — Eventos adversos importantes:

• Fibrilação atrial: +6,5% (T) vs. 4,7% (P) → RR 1,38; p=0,03
• TVP/EP (Trombose Venosa Profunda/Embolismo Pulmonar): +3,5% vs. 1,9% → RR 1,86; p<0,001
• Esses eventos reforçam o black box do FDA sobre risco de eventos tromboembólicos

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Testosterona e Fertilidade

Espermatogênese

TRT SUPRIME Espermatogênese:

• Testosterona exógena → feedback negativo → menos LH e FSH → células de Leydig suprimidas + Sertoli suprimidas
• Menos FSH → muito menos espermatogênese → azoospermia em ~90% dos usuários
• Reversível: Em 3-18 meses após parar TRT (mas recuperação pode ser incompleta)
• NUNCA usar TRT em homem que deseja ter filhos — usar Clomifeno ou HCG+FSH

Alternativas que não suprimem espermatogênese:

• Clomifeno (Clomid): SERM que bloqueia feedback negativo → mais LH endógeno → mais testosterona + manutenção de FSH
• HCG (Gonadotrofina Coriônica Humana): Análogo de LH → estimula células de Leydig diretamente → mais testosterona sem suprimir FSH

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Testosterona e Policitemia

O Risco Hematológico

Testosterona → Eritropoiese:

• Testosterona → mais EPO (eritropoietina) renal → mais eritrócitos → mais hematócrito (HCt)
• HCt elevado (>52%) = policitemia → mais viscosidade → mais risco de trombose (TVP/AVC/IAM)
• Monitorar HCt durante TRT: Coleta a cada 3-6 meses
• Se HCt >54%: Reduzir dose ou fazer flebotomia (doação de sangue)

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Referências

1. Lincoff AM, et al. "Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy." *N Engl J Med.* 2023;389(2):107–117.
2. Bhasin S, et al. "Testosterone Therapy in Men with Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline." *J Clin Endocrinol Metab.* 2018;103(5):1715–1744.
3. Morales A, et al. "Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males." *Aging Male.* 2006;9(2):89–96.
4. Rastrelli G, et al. "Testosterone and sexual function in men." *Maturitas.* 2018;112:46–52.
5. Liu PY, et al. "The rationale, efficacy and safety of androgen therapy in older men: future research and current practice recommendations." *J Clin Endocrinol Metab.* 2004;89(10):4789–4796.
6. Camacho EM, et al. "Age-associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from the European Male Ageing Study." *Eur J Endocrinol.* 2013;168(3):445–455.