Senescência Celular: Entre Barreira e Fardo
Tipos de Senescência Celular
1. Senescência Replicativa (Hayflick Limit): ``` Cada Divisão → Telômeros Encurtam (~50-200bp/Divisão) Telômero Crítico → Incapaz de Formar t-Loop Protetor → Extremidade Exposta → ATM Reconhece como DSB → DDR: ATM → CHK2 → p53 → p21 → G1 Arrest Permanente → Também: p16 Induzido → CDK4/6 Bloqueados → Rb Hipofosforilado ```
2. Oncogene-Induced Senescence (OIS): ``` RAS/RAF/MYC Oncogênicos → Hiper-Proliferação Inicial → ROS ↑ + Depleção de dNTPs → Replicação Stress → DDR → p16 (Resposta Epigenética de ARF) → CDK4/6 Bloqueados = Barreira Anti-Tumoral: Nevos (Pintas) = Células BRAF V600E Senescentes Perda de p16/p53 → Nevos Progridem para Melanoma ```
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As Duas Vias de Senescência
Via p53/p21 (Resposta a Dano de DNA): ``` DSBs + SSBs → ATM/ATR → CHK1/CHK2 → p53 Estabilizada (pSer15 + Menos MDM2) p53 → p21 (CDKN1A): Liga CDK2/CycA + CDK4/CycD → Rb NÃO Fosforilado → E2F Sequestrado → Sem Síntese de DNA → Parada em G1 Permanente ```
Via p16/Rb (Mais Estável): ``` Estresse Oncogênico/Oxidativo → p16 (CDKN2A/INK4A) Upregulado p16 → Liga CDK4 e CDK6 (Competitivo) → CDK4/6 Inativas → Rb Permanece Hipofosforilado → E2F Sequestrado → G1 Permanente p16 É Muito Estável (T½ Longa) → Senescência Mais Irreversível ```
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SASP: O Secretoma Inflamatório
Componentes do SASP: | Categoria | Exemplos | Efeito Local | |---|---|---| | Citocinas | IL-6, IL-8, IL-1α, TNF-α | Inflamação Sistêmica | | Quimiocinas | CXCL1, CCL2, CXCL12 | Recrutamento Imune | | Proteases | MMP1/3/9/10, PLAU | Remodelação ECM, Invasão | | Fatores Crescimento | HGF, VEGF, FGF | Suporte Parácrino | | Inibidores | PAI-1, SERPINB2 | Antiproteolítico |
Regulação do SASP: ``` cGAS/STING (DNA Citosólico de Micronúcleos → cGAMP → STING → IRF3/NF-κB) NF-κB (Via IL-1α Auto-amplificação) mTORC1 → 4E-BP1 → Mais Tradução de IL-6/IL-8 mRNAs p38 MAPK → MK2 → Estabilização de AU-Rich Element mRNAs (IL-6, IL-8) ```
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Senolíticos: Eliminando Células Senescentes
Dasatinibe + Quercetina (D+Q): ``` Dasatinibe (TKI ABL/SRC/PDGFR): Inibe SRC em Células Senescentes Quercetina (Flavonóide): Inibe Bcl-2/Bcl-xL + PI3K/AKT → Em Combinação → Apoptose Seletiva de Células Senescentes
1º Trial Humano (Kirkland JL, Mayo Clinic, 2019): FPI (Fibrose Pulmonar Idiopática) — D+Q 3 Dias × 3 Semanas: Melhora Funcional (Distância 6-min Walk +44m; p=0.018) ```
Navitoclax (ABT-263):
- Inibe BCL-2/BCL-xL/BCL-W → Apoptose de Células Senescentes (Dependentes de Bcl-2)
- Toxicidade: Trombocitopenia (Plaquetas Também Dependem de Bcl-xL)
- Versões Mais Seletivas em Desenvolvimento
Fisetin (Outra Flavona):
- Preclinical: Reduz Carga Senescente + Prolonga Vida em Camundongos Velhos
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Referências
- Hayflick L, Moorhead PS. "The serial cultivation of human diploid cell strains." *Exp Cell Res.* 1961;25:585–621.
- Baker DJ, et al. "Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders." *Nature.* 2011;479(7372):232–236.
- Coppe JP, et al. "Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor." *PLoS Biol.* 2008;6(12):2853–2868.
- Kirkland JL, et al. "The clinical potential of senolytic drugs." *J Am Geriatr Soc.* 2017;65(10):2297–2301.
- Zhu Y, et al. "The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs." *Aging Cell.* 2015;14(4):644–658.
- Herranz N, Gil J. "Mechanisms and functions of cellular senescence." *J Clin Invest.* 2018;128(4):1238–1246.