Selênio: O 21º Aminoácido e as 25 Selenoproteínas
Selenocisteína: A Síntese Única
O 21º Aminoácido:
- Selenocisteína (Sec, U) = Cisteína com Se no lugar do S
- pKa Sec ≈ 5,2 (vs Cys ≈ 8,3) → Em pH Celular, Sec está Aniônico (Se⁻), Mais Reativo
- ~10× Mais Potente como Catalisador que Cys em Reações de Oxidorredução
Síntese de Sec-tRNA (Mecanismo Diferente de Qualquer Outro AA): ``` Ser-tRNA[Ser]Sec formado por Serino-tRNA Sintase Ser-tRNA[Ser]Sec + ATP → (PSTK) → O-Fosfoser-tRNA[Ser]Sec O-Fosfoser-tRNA[Ser]Sec + Selenofosfato → (SEPSECS) → Sec-tRNA[Ser]Sec
Selenofosfato vem de: SeO₃²⁻ (Selenito) + ATP → (SPS2 = Selenofosfato Sintase 2) → HSePO₃²⁻ ``` Note: SPS2 é ela mesma uma Selenoproteína (Autocatálise)
Mecanismo de Recoding do Códon UGA: ``` mRNA Selenoproteína: ... UGA (Sec) ... [SECIS no 3'-UTR] ↑ SBP2 (Liga ao SECIS) eEFSec-GTP (Carrega Sec-tRNA) ↓ UGA → Decodificado como Sec (Não Stop) ```
- SECIS (Selenocysteine Insertion Sequence): Estrutura Stem-Loop Específica ≥37 nt no 3'-UTR
- Todos os 25 genes humanos de selenoproteínas têm SECIS
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As 25 Selenoproteínas Humanas
Família GPx (Glutationa Peroxidases):
| Selenoproteína | Localização | Substrato | Função | |---|---|---|---| | GPx1 | Citossol/Mito | H₂O₂, ROOH | Principal Antioxidante Citossólico | | GPx2 | Intestino/Fígado | H₂O₂, ROOH | Barreira Intestinal | | GPx3 | Plasma/Rim | H₂O₂ | Antioxidante Plasmático | | GPx4 | Citossol/Mito/Núcleo | PLOOH (Fosfolipídeo-OOH) | Anti-Ferroptose Essential |
GPx4 — O Guardião contra Ferroptose: ``` 2GSH + PLOOH → (GPx4-Sec) → GSSG + PLOH + H₂O ```
- ÚNICA GPx capaz de reduzir Hidroperóxidos de Fosfolipídios (PLOOH) nas Membranas
- GPx4 KO em Camundongos = Letal Embrionário (E7,5)
- Ferroptose: Sem GPx4 ou Sem GSH → PLOOH Acumula → Fe-Fenton → LO• → Morte Celular
Família TrxR (Tioredoxina Redutases):
- TrxR1 (Citossol): NADPH + Trx-ox → Trx-red + NADP⁺
- TrxR2 (Mitocôndria): Similar, Mais Expresso em Células de Alta Demanda Redutora
- Trx-red → (via Trx) → Reduz: Peroredoxinas, Ribonucleotídeo Redutase (RR), MSRB
- Alvo Anti-Câncer: Auranofina (Au), Cis-Platina = Inibem TrxR1 → Menos Defesa Antioxidante em Tumores
SELENOP (Selenoproteína P):
- Única Selenoproteína Secretada com 10 Resíduos Sec
- Sintetizada pelo Fígado → Secretada no Plasma
- Transporta Se ao Cérebro via ApoER2 (Expresso em Neurônios + Células de Sertoli)
- Hierarquia de Deficiência de Se: Cérebro e Testículo = Últimos a Perder Se; GPx1 Periférica = Primeiro
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Doença de Keshan: Deficiência Endêmica de Se
Epidemiologia e Etiologia:
- Cardiomiopatia Endêmica na China Central (Regiões de Solo Pobre em Se)
- Se Plasmático < 30µg/dia; Coxsackievírus B (Cofator = Vírus Muta-se em Hospedeiro Deficiente em Se)
- Histologia: Necrose Miocárdica Multifocal com Fibrose
Prevenção e Tratamento:
- Selenito de Sódio (Suplementação da Água/Alimentos): 1-2mg/semana Eliminou a Doença
- Atualmente Controlada na China
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SELECT Trial: Selênio e Câncer
SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial):
- Lippman SM et al. (*JAMA*, 2009)
- 35.533 Homens Saudáveis; Seguimento 5,5 anos
- Grupos: Se 200µg/dia (SeMet), VitE 400UI/dia, Ambos, Placebo
Resultados:
- Selênio: Nenhum Benefício no Risco de Câncer de Próstata
- Vitamina E: Aumento Significativo do Risco de Câncer de Próstata (+17%)
- Lição: Suplementação de Se em Populações Repletadas Não Previne Câncer
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Toxicidade (Selenose)
Selenose Crônica (>400-900µg/dia):
- Odor de Alho (Dimetilseleneto Exalado pelo Pulmão)
- Alopecia (Queda Capilar)
- Dermatite, Unhas Quebradiças
- Neuropatia Periférica
- Hepatotoxicidade
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Referências
- Labunskyy VM, et al. "Selenoproteins: molecular pathways and physiological roles." *Physiol Rev.* 2014;94(3):739–777.
- Lippman SM, et al. "Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)." *JAMA.* 2009;301(1):39–51.
- Brigelius-Flohé R, Maiorino M. "Glutathione peroxidases." *Biochim Biophys Acta.* 2013;1830(5):3289–3303.
- Dixon SJ, et al. "Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death." *Cell.* 2012;149(5):1060–1072.
- Burk RF, Hill KE. "Selenoprotein P-expression, functions, and roles in mammals." *Biochim Biophys Acta.* 2009;1790(11):1441–1447.
- Schwarz K, Foltz CM. "Selenium as an integral part of factor 3 against dietary necrotic liver degeneration." *J Am Chem Soc.* 1957;79(12):3292–3293.