Selênio: O 21º Aminoácido
Selenocisteína
Selênio (Se) — Elemento Não-Metal de Transição (Grupo 16, Z=34):
- O único oligoelemento GENETICAMENTE CODIFICADO em proteínas de forma não-convencional
- Selenocisteína (Sec, U, monoletter code = U):
- Análogo da cisteína com SELÊNIO em vez de ENXOFRE (-SeH vs. -SH) - Codon: UGA (normalmente codon de PARADA/Stop) — mecanismo especial de leitura - 21º aminoácido do código genético (após a descoberta do pirrolisina, 22º)
Mecanismo de incorporação de Sec:
- Codon UGA em selenoproteínas: NÃO é lido como Stop codon
- Requer: SECIS element (Selenocysteine Insertion Sequence, no 3'-UTR do mRNA) + SBP2 (SECIS Binding Protein 2) + SLA (Sec-tRNA)
- Sec-tRNA-[Ser]Sec: tRNA carregado com Ser → convertido para Sec por SEPSECS (Sep-tRNA:Sec-tRNA Synthetase)
25 Selenoproteínas Humanas:
- GPx1-4,6 (Glutationa Peroxidases) — eliminam H₂O₂ e peroxidormas
- TXNRD1,2,3 (Tiorredoxina Redutases)
- DIO1,2,3 (Deiodinases)
- SelP (Selenoproteína P) — transporte de Se; mais selenocisteínas/molécula (10 Sec)
- SelW, SelT, SelM, SelH, SelR/MsrB1 (Metionina Sulfóxido Redutase) — anti-oxidativa
- SELENON (SEPN1) — músculo/diafragma; SELENOF — retículo endoplasmático
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GPx: O Antioxidante Central
As 5 Isoformas em Humanos
GPx1 (Citosólica/Mitocondrial, ubíqua):
- Mais abundante; elimina H₂O₂ e ROOH simples
- GPx1 -/- (knockout): Mais suscetível a oxidantes; maior estresse oxidativo
GPx2 (GI-Específica):
- Enterócitos e intestino grosso
- Proteção da mucosa intestinal vs. H₂O₂ e peroxidormas lipídicos de alimentos
GPx3 (Plasmática):
- Única GPx secretada — presente no plasma
- Produzida pelo rim; proteção sistêmica vs. H₂O₂
- Marcador de deficiência de selênio (cai rapidamente com deficiência)
GPx4 (Fosfolipídio Hidroperóxido GPx) — IMPORTANTÍSSIMA:
- Única que elimina fosfolipídio hidroperóxidos (PLOOH) — na membrana
- PLOOH: Produto de lipoperoxidação de membranas → PLOOH acumula → FERROPTOSE (morte celular)
- GPx4 ESSENCIAL para sobrevida (GPx4 knockout = letal em camundongos)
- Papel central na prevenção de ferroptose → implicações em câncer, neurodegenereação
GPx5-6: Menos caracterizadas; epidídimo, tratos respiratórios
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Tiorredoxina Redutase (TXNRD)
Sistema Tiorredoxina
TXNRD1 (citosólica), TXNRD2 (mitocondrial), TXNRD3 (esperma): ``` NADPH + H⁺ + Trx(ox) → NADP⁺ + Trx(red) (via TXNRD, selenocisteína no C-terminal) ↓ Trx(red) → reduz Peroxirredoxinas (PRX) → eliminam H₂O₂ Trx(red) → reduz ribonucleotídeo redutase (síntese de DNA) Trx(red) → reduz ASK1 → menos apoptose Trx(red) → reduz PTEN → menos PI3K/AKT ```
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Selênio e a Tireoide
Deiodinases (DIO1/2/3)
Por que a Tireoide é rica em Selênio?:
- Tireoide tem a maior CONCENTRAÇÃO de selênio por grama de tecido de qualquer órgão
- 3 deiodinases dependentes de selenocisteína regulam hormônios tiroideanos
Deiodinases: ``` T4 (inativo, pró-hormônio) → DIO1 ou DIO2 → T3 (ativo, mais potente) T4 → DIO3 → rT3 (reverso T3, inativo) T3 → DIO3 → T2 (diiodotironina, inativa) ```
- DIO1: Fígado, rim, tireoide → converte T4 → T3 no plasma
- DIO2: Hipófise, cérebro, tecido adiposo pardo, músculo → converte T4 → T3 local (intratecido)
- DIO3: Feto, útero, cérebro → inativa T4 e T3 (proteção fetal do excesso)
Deficiência de Selênio → Disfunção Tireoidea:
- Menos DIO1/DIO2 → menos conversão T4→T3 → sinais de hipotireoidismo mesmo com T4 normal
- Em regiões com deficiência de IODO E SELÊNIO: Hipotireoidismo mais grave
- Suplementar IODO em deficientes de selênio pode piorar (iodo-oxidase produz mais H₂O₂ que GPx não consegue limpar → destruição tireoidea → tireoidite)
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SELECT Trial: A Desilusão
SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial, Klein EA, 2011, JAMA):
- 35.533 homens (>50 anos), randomizados: Se 200µg + Vit E 400 IU; Se; Vit E; Placebo × 7-12 anos
- Resultado: Nenhuma redução de câncer de próstata
- Vitamina E grupo: Mais câncer de próstata (HR 1,17; significativo p=0,008)
- Selênio grupo: Mais diabetes tipo 2 vs. placebo
Por que SELECT falhou?:
- Participantes tinham níveis normais de Se → suplementar em pessoas suficientes não adiciona benefício
- Forma: Levometionina de selênio (selenometionina) — vs. selenito/selenato que são mais eficazes para GPx
- Dose: 200µg pode já ser próximo do teto para GPx; mais não = mais benefício
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Referências
- Labunskyy VM, et al. "Selenoproteins: molecular pathways and physiological roles." *Physiol Rev.* 2014;94(3):739–777.
- Klein EA, et al. "Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)." *JAMA.* 2011;306(14):1549–1556.
- Arthur JR. "The glutathione peroxidases." *Cell Mol Life Sci.* 2000;57(13–14):1825–1835.
- Köhrle J. "Thyroid hormones and thyroid disease." *Mol Aspects Med.* 2000;21(3):127–135.
- Rayman MP. "Selenium and human health." *Lancet.* 2012;379(9822):1256–1268.
- Dixon SJ, et al. "Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death." *Cell.* 2012;149(5):1060–1072.