Selênio: O Mineral das Selenoproteínas
O 21º Aminoácido: Selenocisteína
Selenocisteína (Sec = U):
- Aminoácido especial: Como Cisteína mas com Selênio em vez de Enxofre
- pKa do grupo Se-H: ~5,2 (vs. S-H da Cys: ~8,3) → Mais reativo a pH fisiológico (ionizado como Se⁻)
- Codificado por codon UGA → Normalmente é codon de PARADA, mas em contexto de selenoproteína é lido como Sec
Mecanismo de Leitura de UGA como Sec: ``` mRNA de Selenoproteína contém: Codon UGA interno (codifica Sec) SECIS (SElenoCysteine Insertion Sequence) na 3'UTR
SECIS → Liga proteína SBP2 → Recruta SelB (EFSec) + Sec-tRNA[Sec] → Ribosomal recoding: UGA lido como Sec (não como stop) ```
25 Selenoproteínas Humanas:
- GPx1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 (Glutationa Peroxidases)
- TrxR1, 2, 3 (Tioredoxina Redutases)
- DIO1, 2, 3 (Deiodinases)
- Selenoproteína P (SeP, SePP1): Principal transportador de Se no plasma (carrega ~60% do Se sérico para tecidos; 10 resíduos Sec)
- MSRB1 (Metionina-R-Sulfóxido Redutase B1), SelK, SelS, SelW, etc.
---
GPx: Glutationa Peroxidases
GPx1 — Paradigma Anti-H₂O₂: ``` H₂O₂ + 2 GSH → (GPx1-Sec) → GSSG + 2H₂O Reação: GPx1-Sec + H₂O₂ → GPx1-SeOH + H₂O (Sec oxidado) GPx1-SeOH + GSH → GPx1-Se-SG + H₂O (intermediário misto) GPx1-Se-SG + GSH → GPx1-Sec + GSSG (Sec regenerado; GSSG formado)
GSSG → (GR: Glutationa Redutase, NADPH) → 2 GSH (regenerado) ```
GPx4 — Proteção contra Ferroptose:
- GPx4: Única capaz de reduzir PLOOH (Fosfolipídio-Hidroperóxidos na membrana) → PLOH + H₂O
- Ferroptose: Morte celular regulada por acúmulo de PLOOH (peroxidação lipídica em membrana)
- Ativada por: Erastin (inibe SLC7A11, importador de Cisteína → Menos GSH → GPx4 disfuncional) ou RSL3 (inibe GPx4 diretamente) - GPx4 KO → Ferroptose em neurônios, hepatócitos → Relevante em neurodegeneração, lesão isquêmica
- GPx4: Requer GSH como cofator → Deficiência de Se ou GSH → Mais ferroptose
---
TrxR: Tioredoxina Redutase
Sistema Tioredoxina/TrxR: ``` NADPH + Trx-S-S (oxidada) → (TrxR1-Sec) → NADP⁺ + Trx-(SH)₂ (reduzida) Trx-(SH)₂ → (Peroxiredoxinas PRx) → Reduz H₂O₂, R-OOH → Trx-S-S regenerada ```
TrxR tem Sec no C-terminal:
- Site ativo: GCUG (Gly-Cys-Sec-Gly) no final da cadeia
- Auranofinaf (tiomalato de ouro) → Inibe TrxR (liga ao Se e Cys) → Apoptose celular → Anticâncer e anti-artrite
Sistema Trx vs. Sistema GSH:
- Ambos reduzem ROS; trabalham em paralelo
- Em células: Ambos são essenciais; deficiência de um não é completamente compensada pelo outro
---
DIO: Deiodinases
Deiodinases (DIO1/2/3) — Ativação e Inativação de T3/T4:
| Enzima | Localização | Substrato | Produto | Função | |---|---|---|---|---| | DIO1 | Fígado, Rim, Tireóide | T4, rT3 | T3, I⁻ | Conversão periférica de T4 em T3 | | DIO2 | Cérebro, Hipófise, Pele, Músculo | T4 | T3 | T3 local (paracrina) | | DIO3 | Placenta, Cérebro fetal | T3, T4 | rT3, rT2 | Inativação → Proteção fetal |
Implicação Clínica:
- Deficiência de Se → Menos DIO1/2 → Menos conversão T4→T3 → Hipotireoidismo funcional
- Doença Crítica (Sick Euthyroid Syndrome): DIO3 aumenta → Mais rT3, menos T3 (baixo metabolismo = adaptação ao estresse?)
- Propiltiouracil (PTU): Inibe DIO1 → Menos T3 periférico (além de inibir TPO)
---
Doença de Keshan
Keshan Disease:
- Cardiomiopatia endêmica em regiões da China com solo pobre em Se (< 0,1mg Se/kg solo)
- Primeiro descrita em 1935 em Keshan, Heilongjiang; principalmente crianças e mulheres jovens
- Patogênese: Baixo Se → Menos GPx → Mais H₂O₂/LOOH em cardiomiócitos → Dano oxidativo + Coxsackievirus B (Se-def. permite mutação viral para cepa mais virulenta)
- Tratamento/Prevenção: Se oral 0,05-0,1mg/dia → Previne quase completamente
Doença de Kashin-Beck:
- Osteoartropatia endêmica em regiões de baixo Se + baixo Iodo da China/Rússia/Tibete
- Característica: Degeneração epifisária → Nanismo/Deformidade articular
---
Referências
- Brigelius-Flohé R, Maiorino M. "Glutathione peroxidases." *Biochim Biophys Acta.* 2013;1830(5):3289–3303.
- Holmgren A, Björnstedt M. "Thioredoxin and thioredoxin reductase." *Methods Enzymol.* 1995;252:199–208.
- Berry MJ, et al. "Recognition of UGA as a selenocysteine codon in type I deiodinase requires sequences in the 3' untranslated region." *Nature.* 1991;353(6341):273–276.
- Lippman SM, et al. "Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)." *JAMA.* 2009;301(1):39–51.
- Chen J. "An original discovery: selenium deficiency and Keshan disease." *Asia Pac J Clin Nutr.* 2012;21(3):320–326.
- Dixon SJ, Stockwell BR. "The role of iron and reactive oxygen species in cell death." *Nat Chem Biol.* 2014;10(1):9–17.