## Artrite Reumatoide (AR): Fisiopatologia e Diagnóstico
### Fisiopatologia Molecular
``` PATOGÊNESE AR (MULTI-STEP!): PASSO 1: GATILHOS AMBIENTAIS Em Indivíduo Geneticamente Suscetível Tabagismo = Indutor PAD (Peptidil-Arginina Desiminase)! Outros: Sílica, Infecções (EBV, P.copri) GENÉTICA: HLA-DRB1 (SHARED EPITOPE = Sequência AA 70-74 DE DRB1!) HLA-DRB1*0401, *0404 = ↑Risco AR = Apresentam Peptídeos Citrulinados!
PASSO 2: CITRULINAÇÃO (= MODIFICAÇÃO PÓS-TRADUCIONAL DE ARGININA → CITRULINA!) ENZIMA PAD (PAD4 E PAD2 EXPRESSOS Em Células Sinoviais+Neutrófilos!) Tabaco/Hipóxia → ↑PAD Atividade → Citrulinação Massiva De Proteínas: ALVOS CITRULINADOS: Vimentina, Fibrina, α-Enolase, Colágeno Tipo II, Histonas! = Formação De "NEO-EPÍTOPOS" (Nunca Vistos Como Self!)
PASSO 3: QUEBRA DE TOLERÂNCIA PEPTÍDEOS CITRULINADOS → Apresentação Via HLA-DRB1 (Shared Epitope!) A CÉLULAS T CD4+ CÉLULAS T Naive → ATIVAÇÃO → Th17! (Principal!) + Th1 B CELLS Ativadas Por Th17 + T Folicular Helper (Tfh) → ANTICORPOS! = ANTI-CCP (Anticorpos Anti-Peptídeos Citrulinados!) + Fator Reumatoide
PASSO 4: SINOVITE CRÔNICA IL-6 (Papel CENTRAL!): Ativa Sinoviócitos + Aumenta VEGF (Angiogênese!) + Fase Aguda (PCR, VHS) TNF-α: Ativa Sinoviócitos + Induz RANKL Em Osteoblastos → Osteoclastogênese IL-1β: Co-Estimulação + Degradação Cartilagem IL-17 (Th17): ↑Neutrófilos + ↑RANKL + ↑Metaloproteinases (MMPs)! SINOVIÓCITOS TIPO B (Fibroblast-Like Synoviocytes = FLS): Proliferação Massiva → PANNUS (= Tecido De Granulação Invasivo!) Expressam RANKL, MMPs, Catepsinas → EROSÃO ÓSSEA + CARTILAGEM!
PASSO 5: EROSÃO ÓSSEA E DESTRUIÇÃO ARTICULAR OSTEOCLASTOS Ativados (Via RANKL/RANK Pathway!): RANKL (No FLS+Th17) Liga RANK (Em Pré-Osteoclasto) → Osteoclastogênese! OSTEOPROTEGERINA (OPG): "Decoy" De RANKL = AR Tem ↓OPG = ↑Reabsorção! EROSÕES RADIOLÓGICAS: Justaarticular (Margens!) = DIAGNÓSTICO AR! MMPs (Metaloproteinases): Degradam Colágeno + Proteoglicanos Cartilagem! ```
### Diagnóstico
``` AUTOANTICORPOS NA AR: ANTI-CCP (= ACPA = Anti-Citrullinated Protein Antibodies): SENSIBILIDADE: 70% (Semelhante FR!) ESPECIFICIDADE: 95-98%!!! (MUITO SUPERIOR AO FR = 80%!) = MELHOR TESTE SOROLÓGICO EM AR! Anti-CCP positivo ANTES dos sintomas clínicos (= Fase Pré-Clínica!) Prediz: EROSÃO MAIS GRAVE, Pior Prognóstico Radiológico!
FATOR REUMATOIDE (FR = AUTOANTICORPO ANTI-IgG!): SENSIBILIDADE: 70% AR (Específico-PROBLEMA: 5% Pop Normal+!) ESPECIFICIDADE: 80% FORMAS: IgM-FR (Mais Medido), IgA-FR, IgG-FR EM OUTRAS DOENÇAS: Sjögren (92%!), Crioglobulinemia, LES, Hepatite C, Endocardite, Idosos! Título ALTO + Anti-CCP+ = ALTO RISCO EROSÃO!
OUTROS LABS: PCR/VHS: Atividade Inflamatória (NÃO Específicos!) Hemograma: Anemia Doença Crônica (Normocítica!) Anti-CCP > 3× = PROVÁVEL AR Mesmo Com FR Negativo!
CRITÉRIOS ACR/EULAR 2010 (≥ 6 Pontos = AR): ARTICULAÇÕES AFETADAS: 1 Grande (0p) → 2-10 Grandes (1p) → 1-3 Pequenas (2p) → 4-10 Pequenas (3p) → >10 (5p!) SOROLOGIA: FR-/AntiCCP- (0p) → FR Baixo OU Anti-CCP Baixo (2p) → FR Alto OU Anti-CCP Alto (3p!) REAGENTES FASE AGUDA: PCR+VHS Normais (0p) → Anormais (1p) DURAÇÃO SINTOMAS: < 6 Semanas (0p) → ≥ 6 Semanas (1p) TOTAL: 0-10; ≥ 6 = CLASSIFICA AR (Com Sinovite Em ≥ 1 Art E Sem Outra Explicação!) NOTA: Critérios Para Classificação (Pesquisa/Homogeneidade), NÃO Diagnóstico Formal!
MANIFESTAÇÕES EXTRA-ARTICULARES AR: NÓDULOS REUMATOIDES (20-30%!): Anel De Necrose + Histiócitos; Cotovelo, Nuca, Sacro IMPORTANTE: Metrotrexato Pode Causar "Aceleração De Nódulos"! PULMONAR: Doença Intersticial Pulmonar (DIP/NSIP), Nódulos, Pleurite, Hipertensão Pulmonar DIP-AR = Fibrose Progressiva = Pior Prognóstico! CARDÍACO: Pericardite (+ Comum!), Miocardite, ↑RCV (= AR = FRC Independente DE DCV!) OCULAR: Episclerite (Benigna!) → Esclerite (Séria = Dor + Fotofobia) → Esclerose Corneal! SJÖGREN SECUNDÁRIO (30% AR!): Xeroftalmia + Xerostomia VASCULITE REUMATOIDE: FR+ Alto + Doença Grave + Antiga → Úlceras, Mononeurite Múltipla! COMPRESSÃO NERVO MEDIANO: TUNEL DO CARPO (Muito Comum Em AR!) ```
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## Tratamento: DMARDs e Biológicos
``` PRINCÍPIO: TREAT-TO-TARGET (T2T = TRATAR PARA META!) META: REMISSÃO (DAS28 < 2.6!) OU BAIXA ATIVIDADE (DAS28 < 3.2) Se Remissão Não Viável DAS28 (Disease Activity Score 28 Articulações!): Articulações Dolorosas+Inchadas+VHS/PCR+EVA AVALIAR A CADA 3-6 MESES → Se Meta Não Atingida Em 3-6M = ESCALAR TERAPIA!
DMARDs CONVENCIONAIS (csDMARDs): METOTREXATO (MTX = ÂNCORA DA AR! = 1ª LINHA!): Dose: 7.5-25mg VO/SC 1×/Semana (NÃO Diário!) Mecanismo: Inibe DHFR (Di-Hidro-Folato Redutase) → ↓Folato → Imunossupressão Mas PRINCIPAL Em AR: ↑Adenosina (Antiinflamatória)! SUPLEMENTAÇÃO FOLATO OBRIGATÓRIA (5mg 24h Após MTX = ↓Toxicidade HEMATOLÓGICA+GI!) TRIAGEM PULMÃO (Toxicidade! = Pneumonite MTX = 1-5%!) + Função Hepática (↑Com EtOH!) CONTRAINDICAÇÕES: Gravidez! (CATEGORIA X!), DRC Avançada (Cl < 30), Hepatite Ativa EFICÁCIA: ↓Progressão Radiológica (= MELHOR Entre csDMARDs!)
SULFASSALAZINA (SSZ): Dose: 2-3g/dia (Dois-Três Comprimidos 2× Dia) Funciona: AR Leve-Moderada; Grávida (Mais Segura Que MTX!) Toxicidade: GI, Citopenias, Oligospermia (Reversível) Contraindicação: Alergia Sulfa!
HIDROXICLOROQUINA (HCQ): Dose: 5 mg/kg/dia (Baseado em Peso Real!) AR LEVE Ou Em Combinação (MTX+HCQ+SSZ = "Triple Therapy" = Eficácia ≈ Biológico!) Toxicidade: RETINOPATIA (Dose+Tempo Dependente = Exame Anual Após 5 Anos!) Vantagem: SEGURO Na Gravidez! + Sem Imunosupress Grave!
LEFLUNOMIDA (LEF): Dose: 20mg/dia (Alternativa ao MTX!) Mecanismo: Inibe DHODH (Di-Hidro-Orotato DH) → ↓Síntese Pirimidinas → ↓Proliferação Linf! Longa T½ (T½ = 2 Semanas! = Precisa "Wash-Out" Com Colestiramina Se Gravidez!) Contraindicação: Gravidez!
BIOLÓGICOS (bDMARDs): ANTI-TNF (1ª Linha De Biológico Em AR!): ETANERCEPTE: Receptor Solúvel TNF (p75 + IgG1Fc) = NÃO Liga LTα Em Superfície! ADALIMUMABE: IgG1 Anti-TNF = Monoclonal Totalmente Humano! INFLIXIMABE: Quimérico (75% Humano = ↑Imunogenicidade = Anti-Infliximabe Abs!) CERTOLIZUMABE: PEGilado Fab' Anti-TNF = SEGURO NA GRAVIDEZ! (Não Cruza Placenta!) GOLIMUMABE: Anti-TNF SC Mensal TRIAGEM PRÉ-BIOLÓGICO (TODOS!): TBC (IGRA/Mantoux!) + HBV (HBsAg, Anti-HBc!) + Vacinação Atualizada! Excluir Infecção Ativa! EFEITOS ADVERSOS Anti-TNF: TBC Reativação! (Triagem OBRIGATÓRIA!), Hepatite B Reativação! Infecções Oportunistas (Fúngicas!), Desmielinização?, Lupus-Like (ANA+), ICC Piora!
ABATACEPTE (ORENCIA = Co-Estimulação Bloqueio!): MECANISMO: CTLA4-Ig! = Liga CD80/CD86 Em APC → IMPEDE CD28 Em T-cell De Ligar! = Sem Sinal Co-Estimulação = T Cell NÃO ATIVA! Vantagem: Pode Ser Usado Após Falha Anti-TNF! Forma: IV Mensal OU SC Semanal
RITUXIMABE (ANTI-CD20 = DEPLEÇÃO B): Indicação: AR Após Falha Anti-TNF (Especialmente Anti-CCP+, FR+!) Mecanismo: Depleção Células B → ↓Apresentação Antígeno + ↓Anticorpos (Lento!) Risco: Reinfusão-Reações, PML (LMP = Vírus JC! Raro), Hipogamaglobulinemia Crônica Evitar Em HBV (= REATIVAÇÃO VHB GRAVE!)
TOCILIZUMABE (TCZ = ANTI-IL-6 RECEPTOR! = ACTEMRA): Liga IL-6R (Membrana+Solúvel!) → ↓Sinalização IL-6/STAT3 EFICÁCIA: = OU > Anti-TNF Em Ensaios MONOTERAPIA = MAIS EFICAZ Que MTX (= Quando MTX Intolerante!) ENSAIO AMBITION: TCZ Monoterapia > MTX Monoterapia! (DAS28 Remissão 40% vs 25%!) ATENÇÃO: ↓PCR Artificialmente (= NÃO Reflete Inflamação!) = Monitorar Clínico! Efeitos: Hipercolesterolemia! Perfuração GI (Raras), Neutropenia
SARILUMABE (Anti-IL-6R): Similar TCZ, Só SC!
INIBIDORES JAK (ORAL! = JAKi): TOFACITINIBE (XELJANZ = JAK1+JAK3): 1º JAKi Aprovado Para AR (2012) ORAL 2× Dia = Vantagem! Risco: TVP/TEP (Atenção Idosos+FR!) = Caixa Preta FDA 2021! Risco: Herpes Zoster Reativação! → Vacinar Anti-Zoster Antes! BARICITINIBE (OLUMIANT = JAK1+JAK2): ENSAIO RA-BEACON: Superior MTX Em Progressão Radiológica ENSAIO RA-STANDARD: Superior Adalimumabe Em DAS28 Remissão! Risco Semelhante Tofacitinibe (TVP/TEP!) UPADACITINIBE (RINVOQ = JAK1 SELETIVO!): ENSAIO SELECT-COMPARE: Superior Adalimumabe Em Remissão (45% vs 29%)! ↑Potente = ↑Herpes Zoster, ↑Malignidade Potencial FILGOTINIBE (JYSELECA = JAK1): Europa (Não EUA)
SEQUÊNCIA TERAPÊUTICA AR (EULAR 2022): FASE 1: MTX ± Outro csDMARD (HCQ e/ou SSZ ± Prednisona Ponte) → 3-6M Sem Meta → FASE 2 FASE 2 (SE PROGNOSTICO RUIM = Anti-CCP+, FR+, Erosões): BIOLÓGICO (Anti-TNF OU TCZ OU ABA) + MTX OU JAKi + MTX → 3-6M Sem Meta → FASE 3 FASE 3: Outro Biológico (Anti-TNF→TCZ OU TCZ→Anti-TNF) OU Rituximabe (pós 2 Biológicos) ```
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## Referências
1. Aletaha D, et al. "2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an ACR/EULAR collaborative initiative." *Arthritis Rheum.* 2010;62(9):2569–2581. 2. Smolen JS, et al. "EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update." *Ann Rheum Dis.* 2023;82(1):3–18. 3. Calabresi E, et al. "One year in review 2021: pathogenesis of rheumatoid arthritis." *Clin Exp Rheumatol.* 2021;39(3):443–452. 4. Firestein GS, McInnes IB. "Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis." *Immunity.* 2017;46(2):183–196. 5. Burmester GR, et al. "Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND)." *Lancet.* 2018;391(10139):2513–2524.