EGFR e HER2: RTKs da Família ErbB
A Família ErbB: 4 Receptores, Múltiplos Dímeros
Estrutura da Família ErbB: ``` 4 Membros: EGFR(HER1), HER2, HER3, HER4 Domínio Extracelular: 4 Subdomínios (I-IV) I e III: Ligam Ligantes II e IV: Mediam Dimerização Domínio TM (Único) Domínio Intracelular: Tirosina Quinase (Exceto HER3 = Quinase Fraca!)
Pares Mais Poderosos: HER2-HER3: HER2 (Melhor Quinase) + HER3 (Melhor Substrato/Muitos pTyr → PI3K) = Heterodímero MAIS POTENTE → Alta Sinalização PI3K/AKT ```
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EGFR no NSCLC
Mutações de EGFR Oncogênicas: ``` Exon 19 Del (∆LREA, ~45%): Remove 4-5 AA → Mudança Conformacional → EGFR Constitutivo Exon 21 L858R (~40%): Val858Leu na Alça de Ativação → Sem Necessidade de Ligante Ambas: EGFR Constitutivo MAS Maior Afinidade por TKIs do que EGFR WT
Exon 20 T790M: Resistência "Gatekeeper" (40-60%) → Restaura ATP Affinity → TKIs Ineficazes ```
Osimertinibe (Tagrisso, AstraZeneca):
- 3ª Geração: Liga Cys797 (Irreversível) → Inibe Del19/L858R + T790M
- Penetra BHE: Útil para Metástases Cerebrais (Cérebro = Santuário)
**FLAURA (Soria JC, *NEJM*, 2018)**:
- Osimertinibe vs. Erlotinibe/Gefitinibe em EGFR Mut NSCLC, 1ª Linha
- SLP: 18,9 vs. 10,2 meses (HR 0,46; p < 0,001)
- Benefício Maior em Mets Cerebrais
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HER2 no Câncer de Mama
HER2 Amplificado/Superexpresso: ~15-20% Mama Invasiva
- IHC 3+: Intensa Coloração Membranosa Uniforme >10% Células
- FISH: Razão HER2/CEP17 ≥ 2 ou Cópia HER2 ≥ 6
Sem Tratamento Anti-HER2: Biologia Agressiva, Pior Prognóstico
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Trastuzumabe: O Pioneiro
Mecanismo (Liga Domínio IV de HER2): ```
- Bloqueia Dimerização Parcialmente
- ADCC (Células NK via Fc de IgG1 → Perforina + Granzima → Apoptose)
- Inibe Shedding do ECD de HER2 → Menos p95-HER2 (Truncado, Sem Alvo)
- Inibe PI3K/AKT Downstream
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**HERA Trial (Piccart-Gebhart MJ, *NEJM*, 2005)**:
- Trastuzumabe 1 Ano Após Quimio em Mama HER2+ Precoce
- DFS HR 0,64; SG HR 0,76 (Redução Histórica de Morte)
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Pertuzumabe + Trastuzumabe = Duplo Bloqueio
Pertuzumabe Liga Domínio II (Site de Heterodimerização):
- Inibe HER2-HER3 Dimerização (Principal Sinal de PI3K!)
- Complementa Trastuzumabe (Que Liga Domínio IV)
**CLEOPATRA (Baselga J, *NEJM*, 2012)**:
- Pertuzumabe + Trastuzumabe + Docetaxel em Mama HER2+ Metastática
- SLP: 18,7 vs. 12,4m (HR 0,62; p < 0,001)
- SG: 56,5 vs. 40,8m (HR 0,68) = Recorde de SG em Mama Metastática
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T-DM1 e T-DXd: ADCs Revolucionários
T-DM1 (Kadcyla®): ``` Trastuzumabe —SMCC(Linker Não-Clivável)— DM1 (Maytansinóide) → HER2 Internalização → Lisossoma → DM1 Liberado → Liga Tubulina → Mitose Bloqueada ``` **EMILIA (*NEJM*, 2012)**: SLP 9,6 vs. 6,4m (HR 0,65); SG +5,8m
T-DXd (Enhertu® = Trastuzumabe Deruxtecan):
- DXd = Topoisomerase I Inibidor + Linker Clivável + Efeito Bystander (DXd Difunde para Células Vizinhas HER2-)
- DESTINY-Breast03: SLP 25,1m vs. 7,2m (T-DM1); HR 0,28! SG HR 0,64
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Referências
- Soria JC, et al. "Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer." *N Engl J Med.* 2018;378(2):113–125.
- Piccart-Gebhart MJ, et al. "Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer." *N Engl J Med.* 2005;353(16):1659–1672.
- Baselga J, et al. "Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer." *N Engl J Med.* 2012;366(2):109–119.
- Verma S, et al. "Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2012;367(19):1783–1791.
- Cortés J, et al. "Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer." *N Engl J Med.* 2022;386(12):1143–1154.
- Yarden Y, Sliwkowski MX. "Untangling the ErbB signalling network." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2001;2(2):127–137.