RAS/MAPK: A Via Mais Mutada em Câncer
A Cascata Completa
``` RTK (EGFR, HER2...) → pY → GRB2/SOS1 (GEF) → RAS: GDP → GTP (ATIVO) → RAF (BRAF/CRAF/ARAF) → MEK1/2 (Dual-Specificity Kinase) → ERK1/2 (MAPK = Mitogen-Activated Protein Kinase) → Núcleo: ELK-1 + c-MYC + RSK → Proliferação + Sobrevivência ```
Regulação de RAS: ``` GEF (SOS1): GDP → GTP → RAS ATIVO GAP (NF1, RASA1): GTP → GDP → RAS INATIVO RAS Mutado (G12X/G13D/Q61H): Resiste à Ação do GAP → ATIVO CONSTITUTIVO ```
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KRAS: O 'Undruggable' que Tornou-se Druggable
Por Que Era Difícil?
- RAS tem Alta Afinidade por GTP (Kd ~pM) + Alta [GTP] Intracelular (~100μM)
- Inibidor Competitivo com GTP = Impraticável
- Falta de Cavidade Farmacológica Óbvia
A Solução para G12C: Cisteína (C12) = Nucleófilo → Ligação Covalente Irreversível ao Switch-II Pocket (S-IIP) — Cavidade que Aparece na Forma GDP-Ligada (Inativa)
Sotorasibe (FDA 2021 — CodeBreaK 100):
- NSCLC KRAS G12C Pré-Tratado
- ORR 37.1% | DCR 81% | mPFS 6.8m
Adagrasibe (FDA 2022 — KRYSTAL-1):
- NSCLC KRAS G12C 2L
- ORR 42.9% | mPFS 6.5m
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BRAF V600E: Melanoma e Além
Por Que V600E É Oncogênico? ``` Val-600 → Glu-600 (Carga Negativa) Posição no A-Loop → Mimetiza pThr (Fosforilação Normal de Ativação) BRAF V600E = Ativo Constitutivamente (Mesmo Sem RAS-GTP!) ```
Ativação Paradoxal (CRÍTICO!): ``` BRAF Inibidor + Células BRAF-WT + RAS-ATIVO: → Inibidor Liga ao Protômero "INATIVO" do Dímero de BRAF → Trans-Ativa o Outro Protômero → ERK AUMENTADO → Paradoxo! → Proliferação Aumentada = Por isso BRAF Inib É PROIBIDO em Contexto KRAS-Mutado Isolado = Combinação com MEK Inibidor Elimina o Paradoxo ```
Combinações Padrão:
- Dabrafenibe + Trametinibe (COMBI-d): Melanoma → SG ~26m
- Encorafenibe + Binimetinibe (BEACON-CRC): BRAF V600E CCR
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MEK Inibidor na Neurofibromatose
Selumetinibe (FDA 2020, Pediátrico):
- NF1 (Perda de NF1/GAP → RAS-GTP Elevado → MAPK Hiperativo)
- Plexiform Neurofibroma: ORR 66% vs. 0% placebo | Redução ≥20% em 68%
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Referências
- Downward J. "Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy." *Nat Rev Cancer.* 2003;3(1):11–22.
- Hallin J, et al. "The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers." *Cancer Discov.* 2020;10(1):54–71.
- Skoulidis F, et al. "Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation." *N Engl J Med.* 2021;384(25):2371–2381.
- Flaherty KT, et al. "Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma." *N Engl J Med.* 2010;363(9):809–819.
- Long GV, et al. "Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma." *Lancet.* 2016;388(10063):3037–3047.
- Gross AM, et al. "Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas." *N Engl J Med.* 2020;382(15):1430–1442.