## Depressão Maior: Neurobiologia e Tratamento
``` TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR (TDM = MDD!): EPIDEMIOLOGIA: 17% LIFETIME! 2ª Causa Incapacidade Global (GBD)! Mulheres 2× Homens! CRITÉRIOS DSM-5 (= "SIG E CAPS"!): ≥ 5/9 Sintomas × 2 SEMANAS: S = SLEEP (Insônia OU Hipersônia!) I = INTEREST ↓ (ANEDONIA = OBRIGATÓRIO OU HUMOR DEP.!) G = GUILT/Worthlessness (Culpa ↑!) E = ENERGY ↓ (Fadiga!) C = CONCENTRATION ↓! A = APPETITE ↑↓ (Perda/Ganho ≥ 5% Peso 1M!) P = PSYCHOMOTOR (Agitação OU Retardo Observável!) S = SUICIDALITY (Pensamentos Morte!) + HUMOR DEPRESSIVO OU ANEDONIA (= PELO MENOS 1 OBRIGATÓRIO!) + PREJUÍZO FUNCIONAL! + NÃO Por Substância/Condição Médica! PHQ-9 (= Escala 0-27 = Rastreio/Gravidade Dep!): ≥ 10 = CUIDADOS!
NEUROBIOLOGIA DEPRESSÃO: HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA (CLÁSSICA): ↓SEROTONINA (5-HT!): ↓5-HIAA Urina; ↓Triptofano → ↓5-HT (Depletion = Rebaixa) ↓NOREPINEFRINA (NE): ↓MHPG Urina; ↓Drivação; ↓Concentração! ↓DOPAMINA (DA): ↓Anedonia + ↓Motivação! (Mesolimbic/Mesocortical DA!) NEUROPLASTICIDADE: ↓BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) = ↓Dendrites + ↓Sinapses Hipocampo! HIPOCAMPO ATROFIADO (10-15% Em Dep. Crônica!)! ANTIDEPRESSIVOS → ↑BDNF → ↑Neurogênese Hipocampo! (Explica DELAY 2-4 Semanas!) EIXO HHA: ↑CRH → ↑ACTH → ↑CORTISOL! (= Hipercortisolismo Dep.!) → ↑Excitotoxicidade Hipocampo! INFLAMAÇÃO: ↑IL-6 + ↑TNF-α + ↑CRP Em Dep. (= Microglial Ativação?) GLUTAMATO: KETAMINA (= Inibidor NMDA!) = Antidepressivo RÁPIDO (Horas!) = Evidência Novo Mecanismo! ESKETAMINA (SPRAVATO Intranasal!) = FDA 2019 Depressão Resistente + Ideação Suicida!
ANTIDEPRESSIVOS: SSRIs (= 1ª LINHA = MAIS USADOS!): MECANISMO: Bloqueia SERT (Transportador 5-HT!) → ↑5-HT Sináptico! SERTRALINA (ZOLOFT 50-200mg QD!) = Mais Evidência Multivariada; 1ª Linha Seleção! ESCITALOPRAM (LEXAPRO 10-20mg!) = Melhor Tolerabilidade (= Seletivo SERT!); QTc ↑ Dose-Dep.! FLUOXETINA (PROZAC 20-80mg!) = T½ Longa = ↓Síndrome Descontinuação! + ↑Interações CYP2D6! PAROXETINA (PAXIL 20-60mg!) = Anticolinérgico (= Sedação! + Constipação!) + ↑Retirada! FLUVOXAMINA: ↑CYP1A2 Inibidor = ↑Interações! ADVERSOS SSRIs: DISFUNÇÃO SEXUAL (30-50%! Ejaculação Retardada + Anorgasmia!) + Náusea 1ª Semanas + Insônia/Sonolência! SÍNDROME SEROTONINA (SE Combinação! Serotonérgicos!): Tremor + Hipertermia + Clonus + Agitação! = DANTROLENO + CIPRO!
IRSNs: VENLAFAXINA (EFFEXOR XR 75-225mg!): Baixa Dose = Só 5-HT; Alta Dose ≥ 150mg = +NE = Melhor Dor! DULOXETINA (CYMBALTA 60-120mg!): Dep + DPN (Neuropatia Periférica!) + Fibromialgia! DESVENLAFAXINA (PRISTIQ 50mg!) = Metabólito Ativo Venlafaxina! LEVOMILNACIPRANA (FETZIMA 40-120mg!) = ↑Seletividade NE
TRICÍCLICOS (TCAs = "3A" USOS!): AMITRIPTILINA (ELAVIL 75-300mg!) = Depressão + Dor Neuropática + Profilaxia Enxaqueca! IMIPRAMINA: Depressão + Enurese! CLOMIPRAMINA (= MELHOR PARA TOC! SEM SSRI!) MECANISMO: Bloqueia SERT+NET + H1 (Sedação!) + α1 (Hipotensão Ortostática!) + mACh (Anticolinérgico!) TOXICIDADE: SUPERDOSE = ARRITMIA! (QRS Largo + QTc! + BLOQUEIO CORAÇÃO!) TRATAMENTO SUPERDOSE TCA: BICARBONATO SÓDIO IV!!! (↑pH → ↓Ligação Canal Na!) ADVERSOS: Sedação + Constipação + Retenção Urinária + Visão Turva + Hipotensão Ortostática!
IMAO (= INIBIDORES MONOAMINA OXIDASE!): INIBEM MAO-A (= 5-HT + NE Degrada!) OU MAO-B (= DA Degrada!) FENELZINA/TRANILCIPROMINA (= IRREVERSÍVEIS = MAO-A+B!) = MAIS POTENTES SELEGILINA (= MAO-B = PARKINSON Em Baixa Dose! = Pele Patch Dep. Alta Dose!) CRISE TIRAMÍNICA: IMAO + TIRAMINA (Queijo Curado! Vinho Tinto! Soja!) → ↑↑↑ NE = CRISE HIPERTENSIVA! SÍNDROME SEROTONINA: IMAO + Opioides/SSRI/Triptanos = RISCO MORTAL!
OUTROS ANTIDEPRESSIVOS: BUPROPIONA (WELLBUTRIN = DA+NE Recaptação = NDRI!): ↓Tabagismo! MENOS Disfunção Sexual! ↓Peso! Baixar Limiar Convulsão (Risco Bulimia/Anorexia/Convulsão Prévia!) MIRTAZAPINA (= α2 Antagonista = ↑5-HT + ↑NE!): ↑Apetite! ↑Peso! SEDATIVO! Boa Opção Idoso Com Insônia + ↓Peso! TRAZODONA: 5-HT2 Antagonista + SERT Fraco! = SEDATIVO = Insônia + Depressão! PRIAPISMO (RARO!) ESKETAMINA (SPRAVATO = KETAMINA = NMDA Antagonista!): Depressão Resistente + Suicídio Agudo! Rápido (Horas!) AGOMELATINA: Agonista MT1/MT2 + 5-HT2C Antagonista! = ↑Sono + ↑DA/NE! HEPÁTICO! ```
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## Bipolar e Esquizofrenia
``` TRANSTORNO BIPOLAR (TB!): TIPOS: BD-I: MANIA Plena ≥ 7 DIAS (OU Qualquer Duração Se Hospitalização/Psicose!!) + MDD BD-II: HIPOMANIA (≥ 4D = Menos Grave = Sem Hospitalização/Psicose) + MDD CICLOTIMIA: Flutuações Subclínicas ≥ 2A (Adulto!) MANIA (= MANIC EPISODE!): DIGFAST = DISTRACTIBILITY + IMPULSIVITY/Irresponsibility + GRANDIOSITY + FLIGHT OF IDEAS + ACTIVITY ↑ + SLEEP ↓ + TALKATIVENESS TRATAMENTO BD: LÍTIO (= PADRÃO OURO!): MECANISMO: ↓GSK3β (Glicogênio Sintase Quinase 3β!) → ↑β-Catenina → WNT! + ↓Fosfoinositol DOSE: 300-600mg TID → LEVEL 0.6-1.2 mEq/L (TERAPÊUTICO!); > 1.5 = TÓXICO! TOXICIDADE LÍTIO: Tremor (Fino) + Poliúria (NDI = Nefrogenic Diabetes Insipidus!) + Hipotireoidismo! (20-30%!) INTOXICAÇÃO (> 2 mEq/L!): GROSSA Tremor + Ataxia + Confusão + CONVULSÃO = DIÁLISE! MONITORAR: Creatinina + TSH Cada 6M! Nível Sérico! VANTAGENS: ↓Suicídio 5× (= ÚNICO FÁRMACO DOCUMENTADO!!) + ↓Recidiva Mania + ↓Recidiva Dep.! VALPROATO (VPA = ÁCIDO VALPRÓICO / DEPAKENE!): ↑GABA + ↓Glutamato + ↓Canais Na/Ca = Estabiliza Membrana! TERATOGÊNICO (= ESPINHA BÍFIDA 5-10%!! = Categoria D!) = EVITAR GESTANTES! HEPATOTÓXICO + Pancreatite! + ↑Peso + Queda Cabelo + SOP-Like (↑Androgênio!) MANIA AGUDA: MAIS RÁPIDO QUE LÍTIO! (= Preferido Mania Disfórica + Ciclo Rápido!) LAMOTRIGINA (LAMICTAL 100-400mg QD!): ↓Canal Na → ↓Glutamato Pré-Sináptico! BD-II DEPRESSÃO E MANUTENÇÃO (= MELHOR EVIDÊNCIA FASE DEPRESSIVA!) STEVENS-JOHNSON SÍNDROME (= RASH GRAVE = ↑Risco Titulação Rápida + VPA!) = TITULAR DEVAGAR! (25mg × 2W → 50mg × 2W → 100mg → 200mg!) Titular Com VPA: METADE DA DOSE (VPA ↑Lamotrigina Nível = INTERAÇÃO!) CARBAMAZEPINA (TEGRETOL!): Estabilizador + ↓Cargas Na + ↓Glutamato! INDUTOR CYP3A4 (= ↓Contraceptivos! ↓OACs!) + ↓Próprio Nível! AGRANULOCITOSE (= Monitorar CBC!) + SJS/TEN! ANTIPSICÓTICOS (= MANIA AGUDA AGUDA!): QUETIAPINA: ESPECIALMENTE Depressão Bipolar (BOLDER I/II Estudos!)
ESQUIZOFRENIA (= PSICOSE CRÔNICA!): EPIDEMIOLOGIA: 1% Global! Início 15-25A Homens; 25-35A Mulheres! Não Curado Mas Controlável! CRITÉRIOS DSM-5: A: ≥ 2 Sintomas × 1 MÊS (= 1 Dos 3 Primeiros Obrigatório!): 1. DELÍRIOS (= Crenças Fixas, Falsas, Culturalmente Incongruentes!) 2. ALUCINAÇÕES (= Auditivas #1! = Vozes Comentando/Ordenando!) 3. FALA DESORGANIZADA (= Derailment/Incoerência!) 4. COMPORTAMENTO DESORGANIZADO/CATATÔNICO 5. SINTOMAS NEGATIVOS (= Embotamento Afeto + Alogia! + Avolição! + Anhedonia! + Associabilidade!) B: Funcionamento ↓ (Trabalho + Auto-Cuidado + Social!) C: ≥ 6 MESES (Incluindo ≥ 1M Sintomas A!) NEUROBIOLOGIA: DOPAMINA HIPÓTESE: ↑DA Mesolímbico (Sintomas Positivos!) + ↓DA Mesocortical PFC (Sintomas Negativos!) GLUTAMATO: ↓NMDA = Psicose (Ketamina = Modelo Psicose!) SEROTONINA: ↑5-HT2A = ↑Psicose Alucinatória (Alvo Antipsicótico Atípico!) ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS (= 1ª GERAÇÃO = FGA!): HALOPERIDOL (HALDOL 5-20mg!): D2 BLOQUEIO POTENTE! = Positivos ↓↓ Mas Negativos Pouco! CLORPROMAZINA (LARGACTIL!): + Sedativo + Hipotensor! FLUFENAZINA DECANOATO (= DEPOT QM = Adesão!) EPS (= EXTRA-PIRAMIDAL SINTOMAS = BLOQUEIO D2 NO NIGROESTRIADO!): AGUDO: DISTONIA AGUDA (= Espasmo Músculo = TRT: DIFENIDRAMINA IV!) + ACATISIA (= Inquietação!) + PARKINSONISMO (= Rigidez/Bradicinesia!) TARDIO (= MESES-ANOS!): DISCINESIA TARDIA (= Movimentos Bucofaciais Estereotipados! = PERMANENTE!) PREVENÇÃO: Usar MENOR DOSE POSSÍVEL + Monitorar! TRT: ↓Dose + VALBENAZINA (INGREZZA) OU DEUTETRABENAZINA (AUSTEDO!) = VMAT2 Inibidores ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (= 2ª GERAÇÃO = SGA = MELHOR PERFIL EPS!): BLOQUEIO D2 + 5-HT2A (= Serotonina-Dopamina Antagonismo = ↓EPS vs Típico!): OLANZAPINA (ZYPREXA 5-20mg!): Mais Eficaz Psicose MAS SÍNDROME METABÓLICA! (↑Peso ++ + ↑Glicemia!) RISPERIDONA (RISPERDAL 2-8mg!): Eficaz Positivos! EPS Dose-Dep. (> 6mg EPS!) QUETIAPINA (SEROQUEL 150-750mg!): ↑Sedativo; Depressão Bipolar! Menos EPS ARIPIPRAZOL (ABILIFY 10-30mg!): AGONISTA PARCIAL D2 (= Estabilizador DA!) = Menos ↑Peso! Menos Sedação! ZIPRASIDONA (GEODON!): ↑QTc! Menos ↑Peso! CLOZAPINA (= ÚNICO EFICAZ ESQUIZOFRENIA REFRATÁRIA!): EFICÁCIA: ↑Melhora 30-50% Refratários! Única Que ↓Suicídio Esquizofrenia! RISCO: AGRANULOCITOSE (1-2%! = FATAL!) = MONITORAR CBC SEMANALMENTE (1A) → Q2W → QM APÓS! Miocardite + Miocardiopatia! + Constipação! + Sialorréia! + Convulsão (Dose-Dep.!) ```
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## Referências
1. Cipriani A, et al. "Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis." *Lancet.* 2018;391(10128):1357–1366. 2. Geddes JR, et al. "Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials." *Am J Psychiatry.* 2004;161(2):217–222. 3. Leucht S, et al. "Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis." *Lancet.* 2013;382(9896):951–962. 4. Calabrese JR, et al. "A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder." *J Clin Psychiatry.* 2003;64(9):1013–1024. 5. Clozaril (clozapine) prescribing information. Novartis, updated 2021.