Sistema Ubiquitina-Proteassoma: A Máquina de Limpeza
A Cascata de Ubiquitinação
``` E1 (Ub-Activating, 2 em Humanos): ATP + Ub → E1~Ub (Thioéster, Alta Energia)
E2 (Ub-Conjugating, ~40 em Humanos): E1 Transfere → E2~Ub (Thioéster)
E3 (Ub-Ligase, ~600+ = ESPECIFICIDADE!): Liga E2~Ub + Substrato Específico Transfere Ub ao ε-NH₂ de Lys do Substrato
Poli-Ubiquitinação (K48-Linked): 4+ Ub em Cadeia K48 → Sinal de Degradação ```
Diferentes Cadeias = Diferentes Destinos: ``` K48-Poli-Ub → DEGRADAÇÃO (Proteassoma) K63-Poli-Ub → SINALIZAÇÃO (Reparo DNA, NF-κB, Endossoma) K11-Poli-Ub → MITOSE (APC/C) M1-Linear Ub → NF-κB (LUBAC) ```
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E3 Ligases Importantes
SCF (CUL1-Based): ``` βTrCP: Ubiquita IκBα (→ NF-κB Livre), β-Catenina (→ Sem Wnt) FBXW7: Ubiquita c-MYC, Ciclina E, Notch1 (= TSG Frequentemente Perdido!) SKP2: Ubiquita p27/p21 (→ Mais CDK2 → Proliferação) ```
APC/C: ``` APC/C-CDC20 (Mitose): Ubiquita Securina (→ Separase) + Ciclina B (→ CDK1 Inativo) APC/C-CDH1 (G1): Limpa Mitóticos (PLK1, AURKA) ```
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26S Proteassoma: A Máquina de Degradação
20S Core (4 Anéis α₇β₇β₇α₇): ``` α Rings: Porteiros (Gate = Abre com 19S/PA28) β Rings: 3 Sítios Catalíticos: β1 (Caspase-Like): Corta Asp/Glu β2 (Trypsin-Like): Corta Lys/Arg β5 (Chymotrypsin-Like): Corta Phe/Tyr/Trp ← PRINCIPAL ALVO DO BORTEZOMIBE! ```
19S Cap (Regulatory Particle): ``` RPN10/RPN13: Reconhecem K48-Poli-Ub AAA-ATPases (RPT1-6): Desenrolam + Translocam Substrato para 20S DUBs (USP14, UCH37): Removem Ub (Reciclagem) ```
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Inibidores de Proteassoma (Mieloma Múltiplo)
Bortezomibe (FDA 2003) — Inibidor Pioneiro: ``` Mecanismo: Boronic Acid + β5-Treonina → Complexo Reversível Inibe Atividade Chymotrypsin-Like (β5)
Anti-Mieloma: IκBα NÃO Degradado → NF-κB Inativo → Menos Sobrevivência ER Stress (Acúmulo Ub-Proteins) → UPR → Apoptose p53/p21/p27 Acumulam
APEX (2L MM vs. Dex): ORR 43% vs. 18% ```
Carfilzomibe (FDA 2012) — Irreversível (Epoxyketone):
- ENDEAVOR: TTCP 18.7 vs. 9.4m (vs. Bortezomibe+Dex)
- Menos Neuropatia Periférica
Ixazomibe (FDA 2015) — Oral (Pro-Drug → Boro-Acid):
- TOURMALINE-MM1: PFS 20.6 vs. 14.7m
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PROTACs: A Próxima Geração
Princípio (Proteolysis Targeting Chimera): ``` Ligante E3 (ex: Talidomida Análoga → CRBN) + Linker (Flexível) + Ligante do Target (ex: Anti-KRAS, Anti-AR, Anti-BRD4)
= Liga E3 + Próximo ao Target → E3 Ubiquita Target → Proteassoma
VANTAGENS: Catalítico: PROTAC Reutilizado (Baixas Doses) Desfavorece Resistência (Degrada Proteína Toda, Não Só Bloqueia) Acessa 'Undruggable' (KRAS, c-MYC) ```
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Referências
- Hershko A, Ciechanover A. "The ubiquitin system." *Annu Rev Biochem.* 1998;67:425–479.
- Komander D, Rape M. "The ubiquitin code." *Annu Rev Biochem.* 2012;81:203–229.
- Richardson PG, et al. "Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma." *N Engl J Med.* 2005;352(24):2487–2498.
- Dimopoulos MA, et al. "Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma." *Lancet Oncol.* 2017;18(10):1327–1337.
- Bondeson DP, et al. "Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs." *Nat Chem Biol.* 2015;11(8):611–617.
- Mevissen TET, Komander D. "Mechanisms of deubiquitinase specificity and regulation." *Annu Rev Biochem.* 2017;86:159–192.