O Sistema Ubiquitina-Proteassoma: O Triturador de Proteínas
A Marca de Ubiquitina: Diferentes Sinais
Por Que a Posição da Ubiquitina Importa: ``` K48-Polyubiquitina (≥4 Ubs em Cadeia K48): → 26S Proteassoma → DEGRADAÇÃO K63-Polyubiquitina: → Sinal para NF-κB (Via RIP1/TRAF) + Reparo de DNA K11-Polyubiquitina: → Degradação Mitótica (Via APC/C) Linear/M1: → NF-κB (Via LUBAC) Monoubiquitina: → Endocitose (Receptores de Superfície) + Histonas H2A/H2B (Regulação Gênica) ```
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A Cascata E1→E2→E3
3 Enzimas para Uma Conjugação Específica: ``` ATP + Ubiquitina + E1 → E1~Ub (Tioéster de Alta Energia) + AMP E1~Ub + E2 → E2~Ub (Transferência, Transesterificação) E2~Ub + E3 (RING) + Substrato → Substrato-K-Ub + E2 Livre OU E2~Ub + E3 (HECT) → E3~Ub → Substrato-K-Ub ```
Especificidade: 2 E1s → ~40 E2s → >600 E3s em Humanos (Cada E3 Reconhece Substrato Específico)
E3s Críticas em Oncologia: | E3 | Substrato | Relevância | |---|---|---| | MDM2 | p53 | TP53 Oncogênese | | FBXW7 | c-Myc, Ciclina E, NICD | Supressor Tumoral | | VHL | HIF-1α | CCR | | SKP2 | p27Kip1 | Ciclo Celular | | β-TrCP | IκBα | NF-κB |
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O 26S Proteassoma
Estrutura: ``` 26S = 20S Core + 2× 19S Regulatory Particle (Tampa)
19S (PA700): Detecta K48-Polyubiquitina: Rpn10/13 (Receptores de Ub) → Ligam Proteína Marcada Rpn11 (DUB) → Remove e Recicla Ubiquitinas ANTES de Entrar Rpt1-6 (6 AAA+ ATPases) → Desenrolam Proteína + Abrem Poro do 20S
20S Core (α₇β₇β₇α₇): β5 (Atividade Chymotrypsin-Like) → Principal Alvo Terapêutico β2 (Trypsin-Like) β1 (Caspase-Like) → Proteína Linearizada Entra no Poro Central → Peptídeos de 7-25 AA ```
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Inibidores do Proteassoma no Mieloma
Por Que Mieloma é Tão Sensível? ``` Plasmócitos = Células Mais Produtoras de Proteínas → Alta Produção de Imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) → Alto Estresse do RE (Cadeias Leves Livres = Tóxicas se Acumulam) → Alta Dependência do UPS (Via ERAD) para Limpar Proteínas Mal-Dobradas
UPS Inibido → Proteínas Não-Dobradas Acumulam no RE → UPR (Unfolded Protein Response) Ativada ao Máximo → PERK → eIF2α → ATF4 → CHOP → Apoptose Seletiva ```
**Bortezomibe (Velcade®) — APEX Trial (*NEJM*, 2005)**:
- Liga Thr Catalítica de β5 (+ β1) Reversivelmente
- Acumula IκBα (Menos NF-κB) + Proteínas Mal-Dobradas (Mais UPR)
- ORR 43% vs. 18%; SG 29,8 vs. 23,7m
- Toxicidade: Neuropatia Periférica (Via Inibição de REDD1 + Mitocôndria)
Carfilzomibe (Kyprolis®) — ENDEAVOR:
- Irreversível (Liga β5/β2/β1 via Epóxido) → Mais Completo
- Menos Neuropatia (Não Liga DRG = Neurônios Ganglionares)
- TTCP: 18,7 vs. 9,4m (HR 0,53); Toxicidade CV (Cardiomiopatia)
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IMiDs: O Mecanismo Molecular Revelado
Talidomida/Lenalidomida/Pomalidomida = "Molecular Glue": ``` IMiD + CRBN (Cereblon = Substrato Receptor da E3 CRL4^CRBN) → CRBN Muda de Substrato NORMAL (CK1α pequena, GSPT1) para: IKZF1 (Ikaros) + IKZF3 (Aiolos) → K48-Ubiquitinação → Proteossoma → Ikaros/Aiolos Degradados → Menos IL-2, Menos IRF4, Menos Crescimento de Mieloma = CRBN Liga IMiD = Âncora, IMiD Apresenta Ikaros/Aiolos ao CRBN ```
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Referências
- Richardson PG, et al. "Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma." *N Engl J Med.* 2005;352(24):2487–2498.
- Dimopoulos MA, et al. "Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study." *Lancet Oncol.* 2016;17(1):27–38.
- Hershko A, Ciechanover A. "The ubiquitin system." *Annu Rev Biochem.* 1998;67:425–479.
- Rape M. "Ubiquitylation at the crossroads of development and disease." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2018;19(1):59–70.
- Krönke J, et al. "Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells." *Science.* 2014;343(6168):301–305.
- Manasanch EE, Orlowski RZ. "Proteasome inhibitors in cancer therapy." *Nat Rev Clin Oncol.* 2017;14(7):417–433.