PI3K/AKT/mTOR: Sobrevivência e Crescimento
A Via Completa
``` RTK (pY) → GRB2/SOS → RAS (paralelo) → PI3K (p85+p110) → PIP₂ → PIP₃ → AKT (PH Liga PIP₃) → PDK1 Fosforila Thr308 (Parcial) mTORC2 Fosforila Ser473 (Completo) → AKT TOTALMENTE ATIVO
AKT Fosforila: BAD → Inativo → Mais BCL-2 Ativo → Sobrevivência GSK3β → Inativo → Ciclina D1 Estável → Proliferação MDM2 → Nuclear → p53 Degrada → Menos Apoptose TSC1/2 → Inativo → RHEB-GTP → mTORC1 Ativo FOXO → Citoplasmático → Sem BIM/p27/FASL
mTORC1 → S6K1 + 4E-BP1 → Tradução + Lipogênese + Crescimento ```
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PTEN: O Freio da Via
PTEN Desfosforila PIP₃ → PIP₂ (Oposto de PI3K)
Perda de PTEN em Câncer: ``` Glioblastoma: ~40-50% Endométrio: ~50-80% Próstata Avançado: ~25-30% Mama: ~25% → Perda de PTEN = PIP₃ Acumula = AKT/mTOR Hiper-Ativo ```
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PIK3CA: Mutações Oncogênicas Frequentes
Hot Spots: ``` E545K / E542K (Domínio Helicoidal): Ganho-de-Função → Ativa sem Ligação a pY de RTK H1047R (Domínio Quinase): Ativo Constitutivamente ```
Incidências: Mama Luminal (40%), Endométrio (35%), CCR (20%)
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Inibidores Aprovados
Alpelisibe (PI3Kα Seletivo, FDA 2019):
- Mama HR+/HER2-neg + PIK3CA-Mut + Fulvestrant
- SOLAR-1: PFS 11.0 vs. 5.7m (HR 0.65)
- Toxicidade: Hiperglicemia (p110α controla metabolismo de insulina)
Idelalisibe (PI3Kδ Seletivo, FDA 2014):
- LLC + LNH Folicular (Células Linfóides Dependem de PI3Kδ)
- ORR ~81% em LLC Refratária
- Toxicidade: Hepatite, Colite, Pneumonite, Infecções
Capivasertib (AKT Inibidor, FDA 2023):
- Mama + PIK3CA/AKT1/PTEN-Altered
- CAPItello-291: PFS HR 0.60
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O Paradoxo dos Rapalogs
``` Everolimo → Inibe mTORC1 → Menos S6K1 S6K1 Normalmente Fosforila IRS-1 (Feedback Negativo para PI3K) Menos S6K1 → Menos Inibição de IRS-1 → MAIS PI3K/AKT!
= Rapalogs Paradoxalmente Aumentam AKT = Resistência Frequente (mTORC2 não inibido) Solução: Inibidores Duais mTORC1+mTORC2 ou PI3K+mTOR ```
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Referências
- Fruman DA, et al. "The PI3K pathway in human disease." *Cell.* 2017;170(4):605–635.
- André F, et al. "Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2019;380(20):1929–1940.
- Engelman JA, Luo J, Cantley LC. "The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism." *Nat Rev Genet.* 2006;7(8):606–619.
- Vanhaesebroeck B, et al. "The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2010;11(5):329–341.
- Turner NC, et al. "Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2023;388(22):2058–2070.
- Janku F, Yap TA, Meric-Bernstam F. "Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway?" *Nat Rev Clin Oncol.* 2018;15(5):273–291.