PI3K/AKT/mTOR: A Via Central do Crescimento
PI3K: Geração de PIP₃
PI3K Classe IA — Estrutura e Ativação: ``` p85α (Regulatory): 2× SH2 + SH3 + BH Domain SH2 → Liga Tyr-P de RTKs Ativados (EGFR, HER2, PDGFR, IGF-1R) → p85 Estabiliza p110 E Remove Inibição de p110
p110α (PIK3CA, Catalítica): Fosforila PIP₂ → PIP₃
PIP₃ (3,4,5-P) → Âncora para Domínios PH: Recruta PDK1 + AKT à Membrana (Junto!) ```
PTEN (Supressor Tumoral):
- Fosfatase Lipídica: PIP₃ → PIP₂ (Antagonista Direto de PI3K)
- 2º Gene Supressor Mais Mutado em Câncer (Após TP53)
- Endométrio: 50-80% Mut; GBM: 60%; Próstata: 30-50%
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AKT: O Hub de Sobrevivência
Ativação de AKT em 2 Passos: ``` Passo 1: PIP₃ → Recruta AKT (via PH Domain) à Membrana PDK1 (também via PH+PIP₃) → Fosforila AKT Thr308 → Ativação Parcial
Passo 2: mTORC2 (Rictor-mTOR) → Fosforila AKT Ser473 → Ativação Completa ```
Alvos Downstream de AKT:
| Alvo | Fosforilação por AKT | Efeito | |---|---|---| | TSC2 | Thr1462 → Inativa TSC1/2 | Rheb-GTP → mTORC1 Ativo → Tradução | | GSK3β | Ser9 → Inativa | Ciclina D1 Estável, Menos Apoptose | | FOXO1/3 | Thr24 → Exposta a Exportina | Saí do Núcleo → Menos BIM/PUMA/p27 | | MDM2 | Ser166 → Estabiliza | p53 Degradado → Menos Apoptose | | BAD | Ser136 → 14-3-3 Sequestra | BCL-2/BCL-XL Livres |
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mTORC1 e mTORC2: Os Dois Complexos
mTORC1 (Sensível à Rapamicina): ``` Constituição: mTOR + Raptor + mLST8 + PRAS40 + DEPTOR
Ativação: Rheb-GTP (de AKT→TSC1/2 Inibido) + v-ATPase/RAGULATOR (Aminoácidos)
Substratos: S6K1 (pThr389) → S6 Ribosomal → Mais Síntese Proteica 4E-BP1 (pSer37/46) → Libera eIF4E → Cap-Dependent Translation ↑ ```
Paradoxo do Feedback Negativo: ``` mTORC1 Ativo → S6K1 → Fosforila IRS-1 Ser → IRS-1 Degrado → Menos PI3K Ativado por RTK Rapalogs (Inibem mTORC1): Bloqueia Este Feedback → IRS-1 Recupera → AKT Sobe! = Rapalogs Podem Ativar AKT Paradoxalmente (Problema Clínico) ```
mTORC2 (NÃO Sensível a Rapamicina Aguda):
- Constituição: mTOR + Rictor + mSin1 + mLST8
- Fosforila AKT Ser473 (Ativação Completa) + SGK1 + PKCα
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Alpelisibe: PI3Kα Inibidor Aprovado
**SOLAR-1 Trial (André F, *NEJM*, 2019)**:
- Mama ER+/HER2-/PIK3CA Mutada: Pós-Falha de Inibidor Hormonal
- Alpelisibe (300mg/dia) + Fulvestrant vs. Fulvestrant + Placebo
- SLP: 11,0 vs. 5,7 meses (HR 0,65; p < 0,001)
Mutações PIK3CA Mais Comuns:
- H1047R (Domínio Quinase), E545K/E542K (Domínio Helical)
- Ativam p110α Constitutivamente (Interação Inibidora com p85 Reduzida)
EAs Específicos do Alpelisibe:
- Hiperglicemia (40-65%): PI3K Inibido no Músculo → Menos GLUT4 → Insulino-Resistência; Monitorar Glicemia, Metformina Profilática
- Rash Cutâneo (52%), Diarreia, Náusea
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Referências
- André F, et al. "Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor–positive advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2019;380(20):1929–1940.
- Engelman JA, et al. "The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism." *Nat Rev Genet.* 2006;7(8):606–619.
- Yap TA, et al. "Targeting the PI3K–AKT–mTOR pathway: progress, pitfalls, and promises." *Curr Opin Pharmacol.* 2008;8(4):393–412.
- Hudes G, et al. "Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2007;356(22):2271–2281.
- Baselga J, et al. "Everolimus in postmenopausal hormone-receptor–positive advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2012;366(6):520–529.
- Vanhaesebroeck B, et al. "The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2010;11(5):329–341.