Via RAS-MAPK: Da Sinalização à Oncogênese
Arquitetura da Via
``` ESTÍMULO EXTERNO (Fatores de Crescimento: EGF, FGF, PDGF, IGF) → RTK Ativo → GRB2 (Liga pTyr) + SOS (GEF) → SOS: RAS-GDP → RAS-GTP (ATIVO!) → RAS-GTP → RAF (BRAF/CRAF/ARAF)
RAS BIOQUÍMICA: H-RAS, K-RAS, N-RAS (21 kDa) GTP-Bound = ATIVA (Interage com Efetores: RAF, PI3K, RALGDS, TIAM) GDP-Bound = INATIVA Ativação: SOS (Guanine Exchange Factor = GEF) = Substitui GDP por GTP Inativação: GAP (GTPase Activating Protein = NF1!) = ↑Hidrólise GTP→GDP Mutações Oncogênicas: G12/G13/Q61 = Resistência à Hidrólise = GTP Preso = SEMPRE ATIVO!
RAF-MEK-ERK CASCATA: RAF (Kinase): BRAF, CRAF (RAF1), ARAF → MEK1/2 (MAP2K1/2) Fosforilação (S217/S221) → ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) Fosforilação (T202/Y204) → Núcleo: ETS Fatores (ELK1), FOS, JUN, MYC, ETV → CITOPLASMA: RSK (S6 Kinase) → Tradução! ```
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Mutações RAS/RAF em Câncer
``` KRAS: Gene Mais Mutado em Tumores Sólidos! KRAS G12D (40%): Substituição G→D (Asparagina) — Mais Comum Pancreático! KRAS G12V (30%): Mais Agressivo, NSCLC KRAS G12C (14%): NSCLC (11%), CRC (4%) — DRUGGABLE com Covalente Inibidores! Cisteína = Alvo Covalente Eletrofílico = Primeira Vez RAS é Druggável!
Sotorasibe (AMG 510, Lumakras, KRAS G12C-Seletivo): Liga P2 Pocket de KRAS G12C em Forma GDP (INATIVA!) Covalentemente CodeBreaK 100 (NSCLC): ORR 37.1%; PFS 6.8m (2ª Linha+) CodeBreaK 200 (NSCLC vs Docetaxel 2L): PFS 5.6 vs 4.5m (HR 0.66)! CodeBreaK 300 (NSCLC 1ª Linha + Pembrolizumabe): Estudo em Andamento
Adagrasibe (MRTX849, Krazati): KRYSTAL-1 (NSCLC): ORR 42.9%; PFS 6.5m KRYSTAL-10 (NSCLC vs Docetaxel): Superioridade em OS! Atravessa BHE! (↑Atividade Metástases Cerebrais) KRAS G12C CRC: KRYSTAL-1 CRC = Adagrasibe+Cetuximabe = ORR 46%!
BRAF: V600E (94% de BRAF Mut): Valina→Glutamato = Ativação Constitutiva Monômero V600K (6%): Valina→Lisina Melanoma: 50-60% BRAF Mut (85-90% V600E) Colorretal: 10-15% BRAF V600E (ASSOCIADO: MSI-H, Deficiência MLH1, BRAF V600E) NSCLC: 5-6% BRAF Mut Papilary Thyroid Cancer: 45-60% BRAF V600E HCL (Hairy Cell): 100% BRAF V600E! (= Diagnóstico Quase Patognomônico)
NF1 (Neurofibromatosis Tipo 1): Tumor Supressor, Codifica Neurofibrominase (GAP Para RAS!) Perda NF1 → ↑RAS-GTP → ↑BRAF→MEK→ERK Tumores NF1: Neurof. Plexiforme, MPNST, GIST, Leucemia Mieloide Selumetinibe (MEK1/2 Inibidor): FDA 2020 NF1 Plexiforme Sintomático! SPRINT (NF1 Pediátrico Unresectable): RR 66%! ```
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BRAF Inibidores
``` VEMURAFENIBE (Zelboraf, PLX4032): BRAF V600E/K Inibidor (ATP-Competitivo, DFG-in) BRIM-3 Trial (BRAF V600+ Melanoma, 1ª Linha vs DTIC): PFS: 5.3 vs 1.6 meses! OS: 13.6 vs 9.7m FDA 2011! EAs: Rash Maculopapular (40%), Artralgia, Keratoacantoma/SCC (30%!) → Rash SCC: PARADOX! Células com KRAS Mut (Normal) = Ativadas por VEM → Proliferam
DABRAFENIBE (Tafinlar): Similar ao Vemurafenibe, BRAF V600 Mais Seletivo (Menos SCC!), Menos Fotossensibilidade BREAK-3 Trial (Melanoma 1ª L vs DTIC): PFS 5.1 vs 2.7m FDA 2013
PARADOX ATIVAÇÃO (BRAF Inibidor Monotherapy): BRAF V600E Inibido → RAS Ativa CRAF (Dimerização BRAF/CRAF) → ERK↑ Em Células KRAS-Mutadas ou com RTK Over-ativação → RESISTÊNCIA PARADOXAL! = BRAF Inibidor MONO NÃO FUNCIONA EM CRC-BRAF V600E (Feedback EGR → RAS) SOLUÇÃO: Anti-EGFR (Cetuximabe) + BRAF Inibidor (Bloqueia o Feedback!)
ENCORAFENIBE (Braftovi): BRAF V600E/K; Meia-vida longa; Menos "Paradox Ativação" BEACON-CRC (CRC BRAF V600E): Encorafenibe + Cetuximabe (± Binimetinibe): ORR 26.8% vs 1.9% (Suporte BSC); OS 8.4 vs 5.4m! (HR 0.71) = PRIMEIRO SUCESSO EM CRC BRAF V600E! ```
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MEK Inibidores
``` MEK1/2 CINASES: Alvos: MEK1 (MAP2K1) e MEK2 (MAP2K2) = Serina/Treonina Kinases Duplos Específicidade (Fosforila Thr E Tyr de ERK) Alostérico (Não-ATP Competitivo) = Mais Seletivos!
TRAMETINIBE (Mekinist): MEK1/2 Non-Competitive (Alostérico) Melanoma Monotherapy: BREAK-MB Brain Mets; Menos ORR Solo (22%) Combinação com Dabrafenibe (COMBI-d): PFS 9.3 vs 8.8m (Mono DBRFN), OS 25.1 vs 18.7m! FDA 2014 Combinação! EAs COMBO: ↓SCC (Menos Que Mono!), Pirexia (Febre, 57%), Rash, Diarreia Perio-MACE (Raro, Monitor ECG)
COBIMETINIBE (Cotellic) + Vemurafenibe (COBRIM Trial): PFS 9.9 vs 6.2m (BRIM7, Combo vs VEM Mono): FDA 2015!
BINIMETINIBE (Mektovi) + Encorafenibe (COLUMBUS): PFS 14.9 vs 7.3m (vs Vemurafenibe)! OS 33.6 vs 16.9m! FDA 2018!
SELUMETINIBE (Koselugo): MEK1/2; NF1 Plexiforme Inoperável Pediátrico (SPRINT) FDA 2020!
MEK INIBIDORES EM OUTROS CONTEXTOS: NSCLC KRAS: Combinação KRAS G12C + MEK1/2 (Sinergismo, Evita Resistência) Sarcoma MAP2K1 Mut: Selumetinibe (NF1 Relacionado) Low-Grade Glioma NF1/BRAF: MEK Inibidor (Binimetinibe/Selumetinibe) = Pediátrico ```
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Resistência e Estratégias
``` MECANISMOS DE RESISTÊNCIA A BRAFi: Adquirida (Após Resposta Inicial): RAS Mut/Amplificação (G12V, Q61K) BRAF Amplificação BRAF Splicante (p61 = Constitutivamente Activo Dímero!) MEK1/2 Mutações (P124L, Q56P) CRAF Over-expression RTK Up-Regulation (HGF/MET!, EGFR, IGF-1R) PI3K Ativação Alternativa
PRIMÁRIA (NUNCA Responderam): NF1 Perda PTEN Perda (↑PI3K) CDKN2A Loss Melanoma Ocular (GNAQ/GNA11 Mut = Não Responde BRAFi)
ESTRATÉGIAS PARA RESISTÊNCIA: Combinação BRAF+MEK (Padrão Atual = Dificulta Resistência!) BRAF+MEK+Imunoterapia (IMSPIRE150 = VEM+COBI+ATEZO = mPFS 15.1m vs 10.6m!) Triplo BRAF+MEK+EGFR (CRC BRAF V600E) SHP2 Inibidores (↓RAS-GTP sem Paradox): Fase I/II ERK Inibidores (LY3214996, MK-8353): Pós-Resistência BRAFi+MEKi ```
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Referências
- Chapman PB, et al. "Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation." *N Engl J Med.* 2011;364(26):2507–2516.
- Long GV, et al. "Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma." *N Engl J Med.* 2014;371(20):1877–1888.
- Kopetz S, et al. "Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E–mutated colorectal cancer." *N Engl J Med.* 2019;381(17):1632–1643.
- Hallin J, et al. "The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients." *Cancer Discov.* 2020;10(1):54–71.
- Dombi E, et al. "Activity of selumetinib in neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas." *N Engl J Med.* 2016;375(26):2550–2560.