Via PI3K-AKT-mTOR: A Mais Mutada nos Cânceres
Arquitetura da Via
``` RECEPTOR TIROSINA KINASE (RTK, ex: EGFR, HER2, IGFR, FGFR) ↓ Dimerização + Fosforilação (AUTO) ↓ Recruta IRS-1 / Adaptadores (Grb2-SOS = RAS também!) ↓ PI3K (Classe I: p110α/β/δ + p85 Regulatory)
PI3K: PIP2 (PI-4,5-bisfosfato) → PIP3 (PI-3,4,5-trisfosfato) = Mensageiro Lipídico!
PTEN (Phosphatase and TENsin Homolog): PIP3 → PIP2 (Fosfatase = FREIO MASTER!) Localização: Núcleo (Stabilidade Genômica) + Citoplasma PTEN Perda: 50% Próstata, 30% Mama, 20-30% Endométrio, Glioblastoma Cowden Syndrome: Mutação Germline PTEN → Hamartomas + ↑Mama/Tireóide/Endométrio
AKT (PKB = Protein Kinase B): Isoformas: AKT1 (Sobrevida), AKT2 (Metabolismo), AKT3 (Neurológico) PIP3 → PH Domain de AKT → Membrana → PDK1 Fosforila T308 mTORC2 Fosforila S473 (Ativação Completa!)
AKT SUBSTRATES (Fosforila = Inativa ou Ativa): TSC2 (Fosf = Inativa TSC1/2 Complex) → RHEB-GTP Livre → mTORC1 ATIVO! MDM2 (Fosf = Ativo = Exportado = p53 Ubiquitinado = ↓p53 = Sobrevida Tumor) BAD (Fosf = Liga 14-3-3 = Não Vai p/ Mitocondria = Menos Apoptose) FoxO (Fosf = Exportado do Núcleo = ↓p27, ↓BIM, ↓PTEN = Mais Proliferação) GSK-3β (Fosf = Inibida = ↑Glicogênio Síntese + ↑Ciclina D1 Estabilidade) eNOS (Fosf = Ativa = NO Produção = Angiogênese!) ```
---
mTOR: Integrador Central
``` mTORC1 (Rapamicina-Sensível!): Componentes: mTOR + RAPTOR + mLST8 + PRAS40 Sensores: RHEB-GTP (Upstream, Via AKT), Aminoácidos (RAG GTPases), Energia (AMPK Inibe TSC2 = ↑mTORC1 quando ATP Alto!) SUBSTRATES: S6K1 (Ribosomal S6 Kinase): Iniciação Tradução ↑, Elongação ↑ 4E-BP1 (eIF4E Binding Protein): Fosforila 4E-BP1 → Libera eIF4E → Cap-Dependente Tradução!
mTORC2 (Rapamicina-Resistente!): Componentes: mTOR + RICTOR + mLST8 + mSIN1 SUBSTRATES: AKT-S473 (Ativa AKT Completamente!) SGK1 (Ion Channel Regulation) PKCα (Citoesqueleto) Feedback para mTORC2: ??? (Menos Compreendido)
RAPAMICINA FEEDBACK LOOP (PROBLEMA CLÍNICO!): mTORC1 Inibido → S6K1 Inibido → S6K1 Normalmente Fosforila IRS-1 (Serina = Degradação) → Sem S6K1 = IRS-1 Mais Ativo! → IRS-1 Ativa PI3K → AKT-T308 ↑↑ (mTORC1 Inibido, Mas AKT Aumenta!) → TUMOR PODE ESCAPAR VIA AKT COMPENSATÓRIO! Solução: Combinar PI3K + mTOR ou mTORC1/2 Dual Inibidores ```
---
PIK3CA: Gene Mais Mutado em Mama
``` PIK3CA (Cromossomo 3q26.3): Codifica p110α (Subunidade Catalítica de PI3K Classe Ia) Hot-Spots de Mutação: Domínio Helicase: E542K, E545K (Exon 9) = Mais Comuns Domínio Kinase: H1047R (Exon 20) = Mais Ativadora! Frequência: ~30% Câncer de Mama HR+ HER2-, 13% Colorretal, 20% Glioblastoma
ALPELISIBE (BYL719, Piqray): p110α-Seletivo (Isoforma com PIK3CA Mut. = Mais Expressada!) +Fulvestrante (ER Degradador)
SOLAR-1 Trial (André et al., NEJM 2019): HR+ HER2- Mama Avançada + PIK3CA Mutado (Previamente Tratado) Alpelisibe + Fulvestrante vs Placebo + Fulvestrante PFS: 11.0 vs 5.7 meses (HR 0.65, p<0.001)! OS: Tendência Benefício (HR 0.86, ns) EAs: Hiperglicemia (64%! → PI3K = Sinal Insulina!) + Rash + Diarreia + Náusea → Teste PIK3CA OBRIGATÓRIO Antes (ctDNA ou Tecido)! → Metformina Preemptiva para Hiperglicemia?
IDELALISIBE (CAL-101, Zydelig): p110δ-Seletivo (Linfócitos B = Expresso Mais em Células Hematológicas!) LLC + Linfoma Folicular + SLL (2ª Linha) EAs: Hepatotóxico + Pneumonite + Colite (Imune-Mediados!) → Profilaxia PCP Obrigatória (Bactrim/Inalação Pentamidina)!
COPANLISIBE (Pan-PI3K α+δ, IV): Linfoma Folicular R/R DUVELISIBE (PI3Kδ+γ): LLC + Linfoma Folicular (Oral) UMBRALISIBE (PI3Kδ+CK1ε): Marginal Zone + Folicular ZANDELISIBE (PI3Kδ, "Next-Gen"): Menos EAs Imunes? ```
---
mTOR Inibidores Aprovados
``` RAPAMICINA/SIROLIMO (Rapamune): Natural (Streptomyces hygroscopicus, Ilha de Páscoa!) Liga FKBP12 → Complexo Inibe mTORC1 (Alostérico, Não Ativo) Uso: Imunossupressão Transplante, TSC (mTOR Ativado!)
EVEROLIMO (Afinitor/Everolimus): Análogo Rapamicina (40-O-[2-Hydroxyethyl] = Mais Solúvel, Via Oral) Oral (5-10 mg/dia); Meia-Vida 30h; Metabolizado CYP3A4!
BOLERO-2 (Mama HR+ HER2- + Exemestano): PFS 6.9 vs 2.8m (HR 0.43!) RECORD-1 (RCC Refratário): PFS 4.0 vs 1.9m (HR 0.30!) RADIANT-3 (NET Pancreático): PFS 11.0 vs 4.6m! TSC-SEGA (Subependymal Giant Cell Astrocytoma): Resposta 35%! EAs: Estomatite (Mucosa!), Pneumonite (5-10%!), Hiperglicemia, Hiperlipidemia Infecções (Oportunistas, Imunossupressor), ↓Cicatrização
TEMSIROLIMO (Torisel): Éster de Rapamicina = IV; Convertido a Sirolimo! RCC Alto Risco (ARCC Trial, Hudes 2007 NEJM): OS 10.9 vs 7.3m! (vs IFN-α) (Critérios MSKCC Alto Risco = 3+ Fatores) Linfoma de Manto R/R
RIDAFOROLIMO: Oral Análogo Rapamicina; Sarcoma (Não Aprovado FDA Oral)
mTORC1/2 DUAL INIBIDORES (Investigacional): Vistusertib, CC-223: Superam Problema Feedback (AKT Não Aumenta) Mas Mais Tóxicos... ```
---
Referências
- André F, et al. "Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor–positive advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2019;380(20):1929–1940.
- Baselga J, et al. "Everolimus in postmenopausal hormone-receptor–positive advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2012;366(6):520–529.
- Motzer RJ, et al. "Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial." *Lancet.* 2008;372(9637):449–456.
- Hudes G, et al. "Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2007;356(22):2271–2281.
- Manning BD, Toker A. "AKT/PKB signaling: navigating the network." *Cell.* 2017;169(3):381–405.