## Oncogenes e Supressores Tumorais
``` BASE GENÉTICA DO CÂNCER (= DOENÇA GENÔMICA!): MODELO ATUAL: Câncer = EVOLUÇÃO DARWINIANA SOMÁTICA! Mutações Somáticas Aleatórias + SELEÇÃO (Vantagem Proliferativa!) + Expansão Clonal! Número Mutações Para Câncer: 5-10 "Driver Mutations" (≠ "Passenger" = Não Funcionais!)
ONCOGENES (= VERSÃO MUTADA DO PROTO-ONCOGENE = GANHO DE FUNÇÃO!): PROTO-ONCOGENE: Gene NORMAL Que Regula Crescimento/Diferenciação! ONCOGENE: Proto-Oncogene Mutado → ATIVAÇÃO CONSTITUTIVA SINALIZAÇÃO PROLIFERAÇÃO! MECANISMO ATIVAÇÃO: MUTAÇÃO PONTUAL: KRAS G12D (= Asp No Lugar Gly12 = GTP-Bound = Ativo Const.!) AMPLIFICAÇÃO: HER2 (ERBB2!) 17q12; MYC 8q24; CYCLIN D1 11q13! TRANSLOCAÇÃO (= FUSÃO GÊNICA ANÔMALA!): t(9;22) = BCR-ABL! = PHILADELPHIA = LMC! (Imatinibe = Gleevec Primeiro Alvo!) t(8;14) = MYC-IgH! = BURKITT! (MYC = Super-Ativado!) t(2;5) = NPM-ALK! = LINFOMA ANAPLÁSICO GRANDES CÉLULAS! t(12;15) = ETV6-NTRK3! = Carcinoma Secretor Mama! PRINCIPAIS ONCOGENES: RAS FAMÍLIA (= MAIS COMUM! = 25-30% CÂNCERES!): KRAS G12C/D/V (PULMÃO + COLORRETAL + PÂNCREAS!); NRAS Q61K (MELANOMA!); HRAS (BEXIGA!) RAS = GTPase! Normal = AUTO-INATIVA (GTP → GDP!) ; Mutante = GTP-PRESO = ATIVADO CONST.! ↑RAF → ↑MEK → ↑ERK! → Proliferação! + ↑PI3K/AKT → Sobrevivência! KRAS G12C ALVO: SOTORASIBE (AMG 510!) + ADAGRASIBE = LIGA G12C → GTP POCKET! MYC (= HELIX-LOOP-HELIX TF = MASTER REGULATOR PROLIFERAÇÃO!): ↑Ciclinas + ↑CDKs + ↑TERT (Telomerase!) + ↓p21! AMPLIFICADO: NMYC = Neuroblastoma (Pior Prognóstico!); CMYC = Burkitt + Muitos CAs! EGFR/ERBB FAMÍLIA: ErbB1 (EGFR) + ErbB2 (HER2) + ErbB3 + ErbB4 EGFR Mutação (L858R + Exon 19 Del! = PULMÃO!): Osimertinibe/Erlotinibe/Gefitinibe! HER2 Amplificação (MAMA + GÁSTRICO!): Trastuzumabe! BRAF V600E (= MELANOMA 50%! + COLORRETAL 10%! + HAIRY CELL LEUK.!): V600E = Val→Glu Posição 600 = CONSTITUTIVO ATIVO = HIPERATIVA MAPK! VEMURAFENIBE/DABRAFENIBE (Anti-BRAF!) + TRAMETINIBE (Anti-MEK!) = Combinação! CYCLIN D1 / CDK4 / CDK6: ↑Progressão G1→S (= Fosforila RB = INATIVA!) = CÂNCER! ABL (= BCR-ABL = QUINASE TIROSINA = LMC!): ↑Proliferação + ↓Apoptose! Imatinibe (STI-571 = GLEEVEC!) = 1ª Terapia-Alvo Molecular Eficaz (2001!)!
SUPRESSORES TUMORAIS (= GENES ANTI-PROLIFERAÇÃO = INATIVADOS = PERDA FUNÇÃO!): HIPÓTESE 2-HIT (KNUDSON 1971!): 1º HIT = Mutação Somática OU Germinal! 2º HIT = Perda Alelo Selvagem = INATIVAÇÃO BIALÉLICA = TUMOR! (= RETINOBLASTOMA MODELO = RB1 = Knudson 1971 Nature!) TP53 (= "GUARDIÃO DO GENOMA" = GENE MAIS MUTADO CÂNCER = 50%!): P53 = FATOR TRANSCRIÇÃO TF (4x tetrâmero!) RESPOSTA A DANO DNA: MDM2 Liga P53 (↓P53!) → Dano → ATM/ATR → MDM2 Fosforila → ↓Ubiquitinação P53 → ↑P53! AÇÕES P53 (↑Transcrição!): ARRESTO CICLO: ↑p21 (= CKI = ↓CDK2 → Rb Hipofosforilado → E2F PRESO = G1 ARREST!) APOPTOSE: ↑BAX! + ↑PUMA! + ↑NOXA! (Pro-Apoptóticos!) → ↓BCL-2 → CytC → Caspase-9! SENESCÊNCIA: ↑CDKN1A/p21 Permanente = Sem DIVISÃO! SASP Secretion! REPARO DNA: ↑GADD45! + ↑DDB2! → Recruta Mecanismos Reparo! MUTAÇÕES TP53: Missense (= Ganho Função = Dominante Negativo! = "GOF-P53"!) LI-FRAUMENI SÍNDROME: Germinal TP53 = Múltiplos CAs (Sarcoma + Mama + Cérebro + Adrenal!) RB1 (= RETINOBLASTOMA GENE! = G1/S CHECKPOINT!): RB: HIPOFOSFORILADO = ATIVO = LIGA E2F → BLOQUEIO CICLO! INATIVAÇÃO RB → CDK4/6 Não Tem Substrato Para "COLOCAR FREIO" → S FASE PROGRIDE! CDK4/6 + CICLINA D → FOSFORILA RB → LIBERA E2F → S FASE! ALVO CDK4/6 INIBIDORES (Palbociclibe!): Bloqueia Ciclo! APC (= ADENOMATOUS POLYPOSIS COLI! = COLORRETAL!): APC: Liga COMPLEXO DESTRUIÇÃO β-CATENINA (+ Axin + GSK3β + CK1!) → Ubiquitina + Proteasoma! SEM APC (FAP = FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS!): β-CATENINA ACUMULA → Núcleo → WNT! = CÂNCER! MUTAÇÃO APC = INÍCIO CASCATA COLORRETRAL (Adenoma → Carcinoma!) BRCA1/2 (= DNA REPARO = MAMA + OVÁRIO!): HR Pathway (Homologous Recombination!) = Corrigi DSB! Sem BRCA1/2 → NHEJ (Erros!) → ↑Mutações → TUMOR! EXPLORAÇÃO SINTÉTICA LETHALIDADE: BRCA Deficiente + PARP Inibidor = MORTE SELETIVA TUMOR! PTEN (= FOSFATASE = ↓PI3K PATHWAY!): PTEN: Desfosforila PIP3 → PIP2! = ↓AKT! = INATIVA PI3K/AKT/mTOR! PERDA PTEN: ↑PI3K → ↑AKT → ↑MTOR = ↑PROLIFERAÇÃO + ↑SOBREVIVÊNCIA! COWDEN SÍNDROME (Germinal PTEN!): Pólipos GI + MAMA + TIREOIDE + ENDOMÉTRIO! ```
---
## Hallmarks do Câncer e Imunoterapia
``` HALLMARKS DO CÂNCER (HANAHAN & WEINBERG 2000 CELL + REVISÃO 2011 + 2022!): HALLMARKS ORIGINAIS (2000): 1. AUTO-SUFICIÊNCIA SINAIS CRESCIMENTO: Oncogenes = ↑Sinais Próprios! 2. INSENSIBILIDADE ANTI-PROLIFERAÇÃO: ↓RB+p53 = Ignora Freios! 3. EVASÃO APOPTOSE: ↑BCL-2 + ↓p53 = "IMORTAL"! 4. POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: ↑TELOMERASE! 5. ANGIOGÊNESE: VEGF (Via HIF-1α em HIPÓXIA!) → NOVOS VASOS! 6. INVASÃO E METÁSTASE: ↓E-Caderina + ↑MMP + EMT (Transição Mesênquima Epitelial!) ADIÇÕES 2011: 7. REPROGRAMAÇÃO METABOLISMO ENERGÉTICO: WARBURG! = GLICÓLISE AERÓBICA! = ↑LACTATO! 8. EVASÃO IMUNE: ↑PD-L1 + ↓MHC-I + Tregs (TGF-β!) = Tumor Invisível Ao Imune! ADIÇÕES 2022: 9. INSTABILIDADE GENÔMICA E MUTAÇÕES (Facilitando Habilitação!) 10. INFLAMAÇÃO PROMOTORA TUMOR (Habilitação!) 11. SENESCÊNCIA (EVITAR!) 12. PLASTICIDADE FENOTÍPICA + EPIGENÉTICA!
WARBURG EFFECT (= AEROBIC GLYCOLYSIS!): TUMOR: Glicose → Lactato (MESMO COM O₂!) = "FERMENTAÇÃO EM AEROBIOSE" RAZÃO: ↑Biossíntese (Pentose-P → Nucleotídeos!; Piruvato → Acetil-CoA → Lipídios!) RAS+MYC → ↑GLUT1 + ↑PKM2 + ↑LDHA! = Glicólise Aeróbica! CLINICA: PET-FDG! (= FDG Análogo Glicose → Captado Tumor = "Quente" No PET!)
ANGIOGÊNESE TUMORAL (= SWITCH ANGIOGÊNICO!): TUMOR > 2mm → HIPÓXIA! → HIF-1α (Fator Transcrição Hipóxia!) → ↑VEGF + ↑PDGF! VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor!): ↑Proliferação + Migração Endotélio → NOVOS VASOS! ANTI-VEGF: BEVACIZUMABE (AVASTIN = Anti-VEGF = Colorretal/Pulmão/Ovário!) ANTI-VEGFR TKI: SUNITINIBE (RCC!) + SORAFENIBE (HCC + RCC + Tireoide!)
EMT (EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION = INVASÃO!): ↓E-CADERINA (= CDH1!): Dissociação Células Epiteliais → Motilidade ↑! ↑VIMENTINA + ↑FIBRONECTINA: Marcadores Mesenquimais! FATORES EMT: SNAIL1/2 + TWIST + ZEB1/2 (= ↓CDH1!) = TGF-β Induzido! ANOIKIS RESISTANCE: Células Tumorais Sobrevivem Sem Âncora (= Normal = Morte ANOIKIS!) METÁSTASE (= Mais Complexo!): Invasão → Intravasamento → Circulação (CTCs!) → Extravasamento → Colonização!
CHECKPOINT INIBIDORES (= REVOLUCIONÁRIOS = PRÊMIO NOBEL 2018!): FISIOLOGIA FREIOS IMUNE: T CELLS PRECISAM DE "FREIOS" Para ↓AutoImunidade! CTLA-4 (= CYTOTOXIC T LYMPHOCYTE ANTIGEN 4!): Compete Com CD28 Para Ligar CD80/86 = DESATIVA T Cell! PD-1 (= PROGRAMMED DEATH 1!): T Cell Expressa PD-1 → Liga PD-L1 (Tumoral!) → T Cell DESATIVADA = "EXAUSTÃO"! TUMOR: ↑PD-L1 = "CAMUFLA-SE" = T Cell Não Mata! ANTI-CTLA-4: IPILIMUMABE (YERVOY = Anti-CTLA-4!): Bloqueia Competição → CD28 Liga Livremente → T Cell ATIVA! MELANOMA: MDX010-20: SG 10.1M vs 6.4M! = PRIMEIRO ONCOLÓGICO ↑SG MELANOMA META! NIVOLUMABE + IPILIMUMABE: CheckMate 067 = SG 5A MELANOMA META = 52%! ANTI-PD-1 / ANTI-PD-L1: PEMBROLIZUMABE (KEYTRUDA = Anti-PD-1!): KEYNOTE-024 PULMÃO NSCLC PD-L1 ≥ 50%: SG 30M vs 14M! = Desbancou Quimio 1ª Linha! KEYNOTE-158 TUMOR AGNOSTIC (dMMR/MSI-H): ORR 34.3%!!! = PRIMEIRO TUMOR AGNOSTIC APPROVAL FDA 2017! NIVOLUMABE (OPDIVO = Anti-PD-1!): CheckMate-067 (Melanoma + Ipilimumabe!) CheckMate-214 (RCC Células Claras!) ATEZOLIZUMABE (TECENTRIQ = Anti-PD-L1!) DURVALUMABE / AVELUMABE / CEMIPLIMABE! TMB + MSI-H (= PREDITORES DE RESPOSTA!): TMB (= TUMOR MUTATIONAL BURDEN = Mut/Mb!): ↑TMB (> 10 Mut/Mb!) → ↑Neoantigênios → ↑T Células → ↑Resposta! MSI-H (= Mismatch Repair Deficient!): Acúmulo Microsatellite Errors → ↑TMB = ↑Neoagtigênios! FDA 2017: Pembrolizumabe → Qualquer Tumor Sólido MSI-H/dMMR! (= 1ª Tumor-Agnostic Approval!) irAEs (= IMMUNE-RELATED ADVERSE EVENTS!): QUALQUER TECIDO! = Autoimune! COLITE (Diarréia + Dor Abdominal!); HEPATITE (↑ALT!); PNEUMONITE (Tosse+Dispneia!); TIREOIDITE (Hipo/Hipertireoidismo!); HIPOFISARITE (↑Cortisol Insuf.!) TRATAMENTO irAEs: CORTICOIDE + PARAR CHECKPOINT SE GRAVE! ```
---
## Referências
1. Hanahan D, Weinberg RA. "Hallmarks of cancer: the next generation." *Cell.* 2011;144(5):646–674. 2. Hodi FS, et al. "Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma." *N Engl J Med.* 2010;363(8):711–723. 3. Reck M, et al. "Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-024)." *N Engl J Med.* 2016;375(19):1823–1833. 4. Le DT, et al. "PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency." *N Engl J Med.* 2015;372(26):2509–2520. 5. Knudson AG. "Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma." *Proc Natl Acad Sci.* 1971;68(4):820–823.