## Melanoma: Epidemiologia e Fisiopatologia
``` MELANOMA (TUMOR MALIGNO DOS MELANÓCITOS): INCIDÊNCIA: Crescente Global (UV! Bronzeamento Artificial!) = Brasil ~8000-10000 Casos/Ano MORTALIDADE: Alta Em Estágio IV (ANTES Imunoterapia: SG Mediana < 12M! → Agora 4-5 ANOS!) SUBTIPOS: EXTENSIVO SUPERFICIAL (70%!): Fase de crescimento horizontal longa NODULAR (15%): Crescimento VERTICAL Rápido = MAIS AGRESSIVO! LENTIGINOSO ACRAL (5% Brancos, 30-40% Negros/Asiáticos!): Palmas, Plantas, Subungueal = NÃO Associado A UV! Rastreio Diferente Populações Não-Brancas! LENTIGO MALIGNO (5%): Idosos, Face, Melanoma In Situ Longo → Invade! MUCOSO: Mucosa Oral/Vaginal/Anorretal = RARO, MAL PROGNÓSTICO!
FATORES DE RISCO: UV (PRINCIPAL!): Exposição Solar Cumulativa + QUEIMADURAS SOLARES (Especialmente Infância!) Fotótipos I-II (Pele Muito Clara) = Alto Risco! CÂMARAS DE BRONZEAMENTO: ↑50% Risco Se < 35A! NEVOS MELANOCÍTICOS (> 50 Nevos Comuns OU ≥ 5 Atípicos = ↑Risco!) HISTÓRIA FAMILIAR: CDKN2A (p16) Mutação Germinal = Melanoma Familiar! IMUNOSSUPRESSÃO (Transplantados, HIV): ↑Risco
FISIOPATOLOGIA MOLECULAR: 1. VIA MAPK (= MEK/ERK = CENTRAL EM MELANOMA!): BRAF (V600E = 50%! V600K = 10%!): Mutação Constitutivamente Ativa! → MEK → ERK → ↑Proliferação NRAS (Q61K/R = 20%): Ativa BRAF + PI3K! = Mais Difícil Tratar (Sem Inibidor Eficaz) NF1 Perda Função (15%): ↑RAS Ativado (NF1 É GAP = Inativa RAS!) = "NF1 Mutado" WT (sem mutações = 10%): NÃO MAPK = KIT, PDGFR, RAC1 etc.
2. IMUNOESCAPE (= MELANOMA = MUITO IMUNOGÊNICO!): Melanoma Com Muitas Mutações (ALTA TMB = TUMOR MUTATIONAL BURDEN) = Muitos Neoantigenos! = Por Isso Responde Bem A Imunoterapia! MECANISMO ESCAPE: ↑PD-L1 Em Células Tumorais + APCs → Liga PD-1 Em CTL → Freia CTL! + CTLA-4 Em T Ativado → Liga CD80/86 Em APC → Freia Co-Estimulação!
REGRA ABCDE (RASTREAMENTO CLÍNICO!): A = ASSIMETRIA (Uma Metade ≠ Outra!) B = BORDAS (Irregulares/Mal Definidas!) C = COR (Variação = Marrom, Preto, Azul, Vermelho, Branco!) D = DIÂMETRO (> 6 mm = Borracha De Lápis!) E = EVOLUÇÃO (Mudança Recente De Qualquer Característica!) "PATINHO FEIO": Nevo Diferente Dos Outros! ```
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## Estadiamento e Tratamento Cirúrgico
``` ESTADIAMENTO MELANOMA (AJCC 8ª EDIÇÃO 2017): TUMOR PRIMÁRIO (T): Tis = In Situ (0 Melanoma) T1a = < 0.8mm, Sem Ulceração, Sem Mitose! T1b = < 0.8mm, COM Ulceração OU 0.8-1.0mm T2a = 1.01-2.0mm, Sem Ulceração T2b = 1.01-2.0mm, COM Ulceração T3a = 2.01-4.0mm, Sem Ulceração T3b = 2.01-4.0mm, COM Ulceração T4a = > 4.0mm, Sem Ulceração T4b = > 4.0mm, COM Ulceração (PIOR!) LINFONODOS (N): N0 = Sem LN, N1-3 = Número + Tipo (Micro/Macrometastase) METÁSTASE (M): M0, M1a (Pele/TEC Moles/LN), M1b (Pulmão), M1c (Outros Órgãos), M1d (SNC!)
BRESLOW (ESPESSURA = PRINCIPAL FATOR PROGNÓSTICO!): < 1mm: Excelente (SG 5A = 90-95%) 1-2mm: Bom (SG 5A = 80-90%) 2-4mm: Moderado (SG 5A = 60-75%) > 4mm: Pior (SG 5A = 40-60%)
BIÓPSIA LINFONODO SENTINELA (SLNB!): INDICAÇÃO: T1b ou maior (= Breslow ≥ 0.8mm!) TÉCNICA: Linfocintilografia + Azul de Metileno OU Isosulfan → Primeiro LN Drenagem = SENTINELA! SE + (Micrometástase): Estadio IIIA/B/C → Considerar Adjuvante! DISSECÇÃO LINFONODAL COMPLETA (CLND): Ensaio MSLT-II = Sem Benefício Sobrevida vs Observação! = CLND Rotineira NÃO Recomendada Mais (Apenas Se Macro-Metástase Palpável)!
CIRURGIA (EXCISÃO LOCAL ALARGADA = WLE): MELANOMA IN SITU: MARGEM 0.5 cm T1 (< 1mm): MARGEM 1 cm T2 (1-2mm): MARGEM 1-2 cm T3-T4 (> 2mm): MARGEM 2 cm ```
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## Imunoterapia e Terapia Alvo
``` IMUNOTERAPIA CHECKPOINT (= PILAR #1 MELANOMA AVANÇADO!): ANTI-PD-1 (= PEMBROLIZUMABE OU NIVOLUMABE): Liga PD-1 Em CTL → IMPEDE PD-L1 Tumoral De Inativar CTL → ↑Citotoxicidade! PEMBROLIZUMABE (KEYTRUDA 2mg/kg Q3W OU 200mg Q3W): ENSAIO KEYNOTE-006: Pembrolizumabe vs Ipilimumabe: SG 24M: 55% vs 43% (HR 0.68! P<0.001) Pembro = SUPERIOR Ipilimumabe! (= Por Isso Anti-PD-1 = 1ª Linha) NIVOLUMABE (OPDIVO 3mg/kg Q2W OU 480mg Q4W): Similar Pembrolizumabe
ANTI-CTLA-4 (= IPILIMUMABE): Liga CTLA-4 Em T Ativado → IMPEDE Ligação CD80/86 Em APC → MANTÉM Co-Estim! → ↑T Ativo! IPILIMUMABE 3mg/kg Q3W × 4 Doses: ENSAIO MDX010-20: 1ª Imunoterapia Sobrevida Longa Em Melanoma! (2011 FDA) DOSE ALTA (10mg/kg): Mais EAs (Irraes!) Sem Claro Benefício OS vs 3mg/kg
COMBINAÇÃO ANTI-PD-1 + ANTI-CTLA-4 (= "COMBI ICI"!): NIVOLUMABE + IPILIMUMABE (= CheckMate 067!): ESQUEMA: Nivo 1mg/kg + Ipi 3mg/kg Q3W × 4 Doses → Depois Nivo Q2W Manutenção RESULTADOS (5 ANOS!): SG 5A = 52%!!! (vs 44% Nivo Sozinho vs 26% Ipi Sozinho!!!) PFS Mediana = 11.5M vs 6.9M vs 2.9M! IRRAES GRADE 3-4 = 59%! (Mais Com Combo!) vs 22% Nivo Solo = MELHOR Opção BRAF WT E Alto PD-L1? = Balance Individual! PEMBROLIZUMABE + IPILIMUMABE (Menos Dados) = Em Estudo
NIVOLUMABE + RELATLIMAB (ANTI-LAG-3 = OPDUALAG!): LAG-3: Novo Checkpoint Em CTL (≠ PD-1!) = Limita Resposta Imune ENSAIO RELATIVITY-047: Nivo+Relatlimab vs Nivo Solo: PFS Mediana: 10.1M vs 4.6M (HR 0.75! FDA Aprovado 2022!) Menos irAEs Que Nivo+Ipi! (Grade 3-4 = 21% vs 59%!)
TERAPIA ALVO (= BRAF V600E/K MUTADO! = 50-60% Melanoma!): BRAF INIBIDORES (BRAFi): VEMURAFENIBE (960mg BID), DABRAFENIBE (150mg BID) Inibem BRAF V600E Mutado → ↓MEK → ↓ERK → ↓Proliferação RESISTÊNCIA (ADQUIRIDA = INEVITÁVEL 6-8M!): Via Reativação MAPK (↑MEK) Via NRAS Mut, ↑CRAF, COT1! MEK INIBIDORES (MEKi): TRAMETINIBE (2mg QD), COBIMETINIBE (60mg D1-21 Q28d), BINIMETINIBE (45mg BID) Inibem MEK (Downstream de BRAF) → ↓ERK SOZINHO: Menos Eficaz (BRAF Hiperativa MEK UPSTREAM!) COMBINAÇÃO BRAFi + MEKi (= PADRÃO OURO BRAF V600 MUTADO!): DABRAFENIBE + TRAMETINIBE (TAFINLAR + MEKINIST): ENSAIO COMBI-D E COMBI-V: SG 5A = 34%! PFS Mediana = 11.1M = Reativação MAPK MAIS DIFÍCIL (Bloqueio Em 2 Pontos!) VEMURAFENIBE + COBIMETINIBE (coBRIM): SG 5A = 31% ENCORAFENIBE + BINIMETINIBE (COLUMBUS): SG 5A = 36%!
ADJUVANTE (ESTÁGIO III/IIB-IIC Ressecado!): PEMBROLIZUMABE: KEYNOTE-716 (Estágio IIB/IIC!) = RFS HR 0.65! FDA 2021 NIVOLUMABE: CheckMate 238 (Estágio IIIB/C/IV Ressecado!) = RFS HR 0.65 vs Ipi! DABRAFENIBE + TRAMETINIBE: COMBI-AD (BRAF V600!) = RFS HR 0.47! SG 5A 77% vs 69% IPILIMUMABE 10mg/kg: Eficaz Mas MAIS TÓXICO = Não Preferido (Pembro/Nivo Superiores Tolerância!) ```
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## Efeitos Adversos Imunológicos (irAEs)
``` IRRAES (IMMUNE-RELATED ADVERSE EVENTS = EFEITOS COLATERAIS IMUNOTERAPIA!): MECANISMO: Ativação Excessiva Imune → Ataca Tecidos Normais! MAIS COM IPILIMUMABE (40-85%!) > COMBINAÇÃO (59% Gr3-4!) > PD-1 Solo (15-20% Gr3-4) TEMPO: Podem Ocorrer Em QUALQUER MOMENTO (Incluso MESES Após Parar!)
COLITE (Mais Comum!): Incidência: 30-40% Anti-CTLA-4, 5-10% Anti-PD-1 CLÍNICA: Diarreia Aquosa/Sanguinolenta (Grau 2 > 4 Episódios/Dia; Grau 3-4 > 7 Episódios!) TRATAMENTO Gr1-2: Loperamida + Avaliação! Gr 3-4: SUSPENDER ICI + PREDNISONA 1-2 mg/kg/dia → Reduzir ≥ 4-6 Semanas Refratário Corticoide: INFLIXIMABE 5mg/kg IV!
PNEUMONITE: Mais Com PD-1/PD-L1 (2-5%)! Anti-CTLA-4 (< 2%) CLÍNICA: Dispneia, Tosse Seca, ↓SpO2; Radiologia = Infiltrados Difusos Gr 2: Suspender ICI + Prednisona 1 mg/kg Gr 3-4: Suspender PERMANENTE + Prednisona 2 mg/kg → SEM RESPOSTA = MMF OU Infliximabe
HEPATITE: ↑ALT/AST > 3× (Gr2) OU > 8× (Gr4) Biopsia: Granulomas (Anti-CTLA-4), Panlobular (Anti-PD-1) Gr 3-4: Suspender Permanente + Prednisona 1-2 mg/kg → Refratário = MMF! NÃO USAR INFLIXIMABE (HEPATOTÓXICO POR SI!)
HIPOFISARITE (Inflamação Hipófise!): Mais Com Anti-CTLA-4 (5-10%!) Que Anti-PD-1 (< 1%) CLÍNICA: Cefaleia, Pan-Hipopituitarismo (↓ACTH → Insuficiência Adrenal!, ↓TSH, ↓LH/FSH) RNM: Hipófise Aumentada (Transitório!) TRATAMENTO: Reposição Hormonal PERMANENTE (Hidrocortisona + Levotiroxina + Testosterona!) Corticoide ALTA DOSE: Apenas Se Compressão Quiasma!
DERMATO: Rash Maculopapular (30%!), Vitiligo (Bom Prognostico Melanoma!) Gr 3-4 (TEN/SJS = RARO): PARAR Permanente!
MIASTENIA GRAVIS + MIOCARDITE (RAROS MAS MUITO GRAVES!): MIOCARDITE POR ICI: < 1% MAS Mortalidade 50%!!! = Monitorar Troponina! SUSPENDER ICI IMEDIATAMENTE + Metilprednisolona IV 1-2 mg/kg + Suporte Cardíaco
PRINCÍPIO GERAL IRRAES: Gr 1: Observar / Sintomático Gr 2: SUSPENDER ICI Temporariamente + Prednisona (≥ 4-6 Semanas Redução Lenta) Gr 3: SUSPENDER ICI + Corticoide 1-2 mg/kg + Considerar Permanente Gr 4 (Ameaça Vida!): SUSPENDER PERMANENTEMENTE + Internação + Corticoide IV + Especialista ```
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## Referências
1. Robert C, et al. "Five-year outcomes with nivolumab in patients with wild-type BRAF advanced melanoma (CheckMate 067)." *J Clin Oncol.* 2020;38(33):3937–3946. 2. Long GV, et al. "Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma (COMBI-AD)." *N Engl J Med.* 2017;377(19):1813–1823. 3. Tawbi HA, et al. "Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma (RELATIVITY-047)." *N Engl J Med.* 2022;386(1):24–34. 4. Luke JJ, et al. "Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716)." *Lancet.* 2022;399(10336):1718–1729. 5. Puzanov I, et al. "Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group." *J Immunother Cancer.* 2017;5(1):95.