Melanoma: Biologia e Tratamento
Epidemiologia e Carcinogênese
``` MELANÓCITOS: Originem: Crista Neural (Migram Durante Desenvolvimento Embrionário!) Localização: Epiderme (Camada Basal), Olho (Uveal Melanoma!), Mucosas, Meninges Função: Melanina (Eumelanina = Preta/Marrom; Feomelanina = Vermelha/Amarela) MC1R (Melanocortin-1 Receptor): Variantes → Feomelanina ↑ → Ruivos/Pele Clara = ↑RISCO!
UV (ULTRAVIOLETA) = PRINCIPAL CARCINÓGENO: UV-B (280-315 nm): MUTAÇÕES DIRETAS DNA = Ciclobutano Pirimidina Dímeros (CPD!) + 6-4 PP ASSINATURA MUTACIONAL: C>T Transitions Em CC (Dipyrimidines!) = "UV Signature"! XPC+XPA+ERCC2 (NER = Nucleotide Excision Repair) = Reparo Normal XP (Xeroderma Pigmentosum) = NER Defeituoso → ↑↑ Risco Melanoma! UV-A (315-400 nm): ROS Indireto → 8-oxodG (8-Oxoguanina) → G>T Transversões
ALTA TMB (TUMOR MUTATIONAL BURDEN) EM MELANOMA: UV = ↑↑↑ Mutações (1.000-10.000+ por Mb!) = MAIOR TMB Dentre Sólidos! ↑TMB = ↑Neoantigênios = ↑Visibilidade Imune = MAIS ICI RESPONSIVO! = Base Para Alta Eficácia ICI Em Melanoma Vs Outros Tumores
GENÉTICA/BIOLOGIA MOLECULAR: BRAF V600E (40-50%): Ganho-de-Função → RAS Bypass! (Não Precisa RAS = Constitutivo) BRAF V600K (10-15%): Menos Sensível Inibidores BRAF (Conforma Diferente) NRAS Q61R/K (15-20%): Downstream RAS = ↑Resistência a Anti-BRAF NF1 Loss-of-Function (15%): ↑RAS Ativação (NF1 = GTPase-Activating Protein → ↑GAP → GTP Hidrólise) KIT (Mucosa/Acral Melanoma, < 5% Cutâneo): Imatinibe/Sunitinibe (Pouca Atividade) GNAQ/GNA11 (90% UVEAL MELANOMA! = Olho): MAPK Pathway Via Rota Diferente! Selumetinibe (MEK1/2 Inibidor) + Binimetinibe: Atividade Modesta Uveal Tebentafusp (TCR-Bispecífico gp100+Anti-CD3): SURV Uveal HR 0.51! FDA 2022! ```
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Terapia Alvo BRAF+MEK
``` BRAF (B-RAF = SERINE-THREONINE KINASE): Pathway Normal: RAS (GTP) → RAF (BRAF+CRAF) → MEK1/2 → ERK1/2 → Proliferação+Sobrevivência BRAF V600E: Valina → Ácido Glutâmico (Posição 600 = Loop Ativação) = CONFORMAÇÃO ATIVA PERMANENTE! → MEK/ERK Atividade 500× MAIS Que Wt!
INIBIDORES BRAF (BRAFIB): VEMURAFENIBE (PLX4032, Zelboraf): BRIM-3 (Vemu vs Dacarbazina 1ª Linha): ORR 48% vs 5%! PFS HR 0.26! OS HR 0.37! FDA 2011! MECANISMO PARADOXO (BRAF Paradox!): Células BRAF Wt (RAS-Mutante): Vemurafenibe Liga BRAF → Dimeriza com CRAF → ↑ERK! = Possível Indução Tumores Cutâneos Secundários (SCCs, Ceratoacantomas = 15-20%!) Dado Solo = BRAF V600E SOMENTE (V600K Menos Resposta)
DABRAFENIBE (GSK2118436): BREAK-MB (Metástases Cerebrais): ORR Intracraniana 39%! Menos Piretogênico Que Vemurafenibe
INIBIDORES MEK (MEKib): TRAMETINIBE (GSK1120212, Mekinist): Inibe MEK1/2 → Bloqueia Saída BRAF V600E METRIC Trial: Vs Quimio, PFS HR 0.45! COBIMETINIBE, BINIMETINIBE, SELUMETINIBE
COMBINAÇÕES BRAF+MEK (MUITO SUPERIOR A MONO!): DABRAFENIBE+TRAMETINIBE (COMBI-d, COMBI-v, COMBI-MB): COMBI-d: PFS HR 0.75! OS HR 0.75! COMBI-v: PFS HR 0.56! OS HR 0.69! OS 5 Anos COMBI-d/v Combinado = 34%! (Vs Vemu Mono < 25%) COMBI-AD (ADJUVANTE Estádio III BRAF V600): DRFS HR 0.51! DRR 49% vs 9%! OS HR 0.49!! FDA 2018! Duração: 12 Meses (Após Ressecção Completa)
VEMURAFENIBE+COBIMETINIBE (coBRIM): PFS HR 0.58! OS HR 0.70!
ENCORAFENIBE+BINIMETINIBE (COLUMBUS): PFS 14.9 vs 9.6m! OS HR 0.61! = Melhor PFS Dentre Combinações? Comparação Indireta
RESISTÊNCIA BRAF+MEK: MECANISMOS: NRAS/KRAS Mutação Secundária (Reativa RAS → BRAF/CRAF Independente) BRAF V600 Amplificação (↑Proteína → Saturar Inibidor!) BRAF Splice Variants (Truncados = Monômero → Dímero = Mais Ativo Em BRAF) COT1 (MAP3K8) ↑Expression (Bypassa RAF!) MEK1/2 Mutação (P124S, etc. = ↓Affinity Inibidor) PI3K-AKT-mTOR (Escapa MAPK → Usa Outra Via Sobrevivência) PTEN Loss → ↑PI3K (Frequente Em Resistência Adquirida) SUPERANDO RESISTÊNCIA: ICI Após BRAFib (Sequência Importante!) BRAFib Antes ICI? Ou ICI Antes? = Debate Ativo SEQUENCIAMENTO Mais Estudado: ICI 1ª Linha (Se Assintomático, Doenç Indolente) BRAFib 1ª Linha (Se Sintomático, Progressão Rápida) ```
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Imunoterapia (ICI)
``` CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 = CD152): Expresso Em: CD4+CD8+ Ativados (Intra-Celular → Após Ativação TCR = Superfície!) TREG Constitutivamente (= Mecanismo Supressão Treg!) Função: Compete com CD28 Por B7 (CD80+CD86)! CTLA-4 > Afinidade >> CD28 → INIBE Sinal 2 (Co-Estimulação!) → Anergiza / Mata Efetoras = Checkpoint! Localização Principal: Gânglios Linfáticos (Fase de PRIMING Inicial!)
IPILIMUMABE (Yervoy, Anti-CTLA-4 IgG1): MDX010-20: Ipi 3mg/kg vs Ipi+gp100 vs gp100: OS 10.1 vs 10.0 vs 6.4m! Ipi 10 mg/kg (CheckMate 001): ORR 16%; OS 11.4m COMBINAÇÃO COM NIVOLUMABE = MUITO Superior (Ver Abaixo) EAs GRAVES: CTLA-4 Bloquear = AUTOIMUNIDADE! (Grade 3-4 = 35-60% Com Combo!) Colite (Mais Comum+Severa = Anti-TNF Infliximabe), Hepatite, Hipofisíte, Tireoídite, Dermatite, Pneumonite (Menos Com Anti-CTLA-4) IPILIMUMABE ADJUVANTE: Grade 3-4 Irae = 54%! (Maioria Para)
PD-1 (PROGRAMMED DEATH-1 = CD279): Expresso Em: CD4+CD8+ CRÔNICAMENTE ATIVADOS! + Treg Ligantes: PD-L1 (CD274, B7-H1) = Amplo (Tumores, Macrófagos M2, Células Endoteliais) PD-L2 (CD273, B7-DC) = Mais Restrito (APCs) Função: INIBE TCR Sinalização Prox. (Via SHP-1+SHP-2 Fosfatases) = Exaustão T! Localização Principal: TUMOR MICROAMBIENTE (Fase de EXECUÇÃO!) = Diferente CTLA-4!
NIVOLUMABE (Opdivo, Anti-PD-1 IgG4): CheckMate 037 (2ª Linha Pós-Ipi): ORR 31.7%! Duração Alta (Alguns > 2 Anos!) CheckMate 067 (1ª Linha): Nivo vs Ipi: OS 5 Anos = 44% vs 26%! HR 0.63! NIVO+IPI vs Ipi: OS 5 Anos = 52% vs 26%!! HR 0.54! = HISTÓRICO! CheckMate 238 (ADJUVANTE Estádio III+IV Ressecado): Nivo vs Ipi (Adjuvante): RFS HR 0.65! (Menos EAs Graves = 14% vs 45%!) OS HR 0.72! FDA 2017!
PEMBROLIZUMABE (Keytruda, Anti-PD-1 IgG4κ): KEYNOTE-006: Pembro Q2W+Q3W vs Ipi: OS HR 0.68+0.73! PFS HR 0.58! KEYNOTE-054 (ADJUVANTE Estádio III = Todos, Não Só BRAF+): RFS HR 0.57! 3.5 Anos RFS = 60% vs 42%! FDA 2019! = PEMBROLIZUMABE ADJUVANTE Para ALL Estádio III (Vs Dabra+Trame = Só BRAF+)
NIVOLUMABE+IPILIMUMABE (COMBINAÇÃO CheckMate 067): Sinergia! (CTLA-4 = Priming + PD-1 = Execução = Complementar!) OS 5 Anos = 52%! (Mais Alto Jamais Visto Em Metastático Antes!) EAs Grade 3-4 = 59% (ALTO = Requer Monitoração Intensa)
RELATLIMABE+NIVOLUMABE (LAG-3 NOVO CHECKPOINT): LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3): 3º Checkpoint Aprovado! Expresso Em: T Exaustos No TME Liga MHC-II (Diferente PD-1!) + LSECtin (Fígado) + FGL1 (Fibrinogen-Like) RELATIVITY-047 (Rela+Nivo vs Nivo 1ª Linha): PFS HR 0.75! mPFS 10.1 vs 4.6m! FDA 2022! = 1ª Combinação Dupla Checkpoint Não-CTLA-4! PD-L1 ≥ 1% + LAG-3 ≥ 1% = Benefício Maior ```
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Referências
- Chapman PB, et al. "Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation." *N Engl J Med.* 2011;364(26):2507–2516.
- Larkin J, et al. "Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma." *N Engl J Med.* 2019;381(16):1535–1546.
- Long GV, et al. "Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma (COMBI-d)." *Lancet.* 2015;386(9992):444–451.
- Robert C, et al. "Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006)." *N Engl J Med.* 2015;372(26):2521–2532.
- Tawbi HA, et al. "Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma." *N Engl J Med.* 2022;386(1):24–34.