Linfomas: Hodgkin e Não-Hodgkin
Linfoma de Hodgkin (LH)
``` CÉLULA DE ORIGEM = CÉLULA DE REED-STERNBERG (RS): B Célula De Centrocito (Centro Germinativo!) Que "Escapou" Apoptose PERDEU Capacidade Expressão BCR (= Anomalia! = B Sem BCR = Morreria Normalmente) IMORTALIZAÇÃO Via NF-κB Constitutiva (Via: LMP1 EBV + CD30 Signaling + JAK-STAT)
IMUNOFENOTIPO LH CLÁSSICO (cHL): CD30 + (ALVO TERAPÊUTICO! → Brentuximabe Vedotina) CD15 + (= Marcador LH Clássico) CD20 - (= NÃO É Células B Típicas = Perderam Fenótipo B!) CD45 - (LCA = Leucocyte Common Antigen = NÃO Expresso = Diferencia De LNH!) EBNA+ (Vírus EBV Em 30-40% LH = Especialmente MC+LD Subtipos+HIV) PAX5 + (Transcription Factor B Lineage = "Lembra" Origem B)
VARIANTES LH CLÁSSICO (RYDMC): Esclerose Nodular (NS) = 70% = Mais Comum! = Jovens, Mediastino Anterior! Celularidade Mista (MC) = 20% = EBV+, Imunodeprimidos, Bimodal Depleção Linfocitária (LD) = Mais Raro = Pior Prognóstico, EBV+ Rico Em Linfócitos (LR) = Melhor Prognóstico
LH PREDOMINÂNCIA LINFOCITÁRIA NODULAR (NLPHL = DIFERENTE!): CD20 + (= Células B Normais = Maior Expressão!) CD30 - , CD15 - EMA+, IgD+ (Subgrupos) = MAIS INDOLENTE (Mas Pode Transformar DLBCL!) Tratamento: Rituximabe! (CD20+)
ESTADIAMENTO (ANN ARBOR, MODIFICADO LUGANO): I: 1 Área Linfonodal II: 2+ Áreas Mesmo Lado Diafragma III: Ambos Lados Diafragma IV: Extranodal (Fígado, Pulmão, Medula, Osso) A/B: B = Febre > 38°C + Sudorese Noturna + Perda Peso > 10%
TRATAMENTO LH CLÁSSICO: ESTÁDIO I-II (FAVORÁVEL, Sem Massa Volumosa): ABVD × 2-4 Ciclos + Radioterapia Campo Envolvido (ISRT) OU ABVD × 4-6 Sem RT (↑Recaída Mas Menos Toxicidade Pulmonar Bleomicina!) PET Interim (Após 2 Ciclos): Deauville 1-2 = Continuar; 3-5 = ESCALAR!
ESTÁDIO III-IV: ABVD × 6 Ciclos (Padrão) ESCALADO BEACOPP (Bleomicina+Etoposídeo+Adriamicina+Ciclofosfamida+Oncovin+Procarbazina+Prednisona): ↑Eficácia (OS + PFS) Mas ↑↑ Toxicidade (Mielossupressão, Esterilidade, Leucemia Secundária!) ECHELON-1 (Brentuximabe Vedotina+AVD vs ABVD 1ª Linha III-IV): BV+AVD (= Substitui Bleomicina Por BV!): PFS HR 0.77! Sem Toxicidade Pulmonar Bleomicina! OS: Tendência Benefício (Não Alcançou Sig. Em Follow-Up Intermediário) = BV+AVD NOVO PADRÃO Estádio III-IV USA (NCCN)!
RECAÍDA/REFRATÁRIO (R/R LH): Auto-TCTH (Transplante Células-Tronco Hematopoéticas Autólogo): Quimiosensível? → Salvar (Carbo+ESHAP) → Auto-TCTH = Cura 40-50% BRENTUXIMABE VEDOTINA (Adcetris = Anti-CD30-ADC Pós-Auto-TCTH): AETHERA (BV Manutenção Pós-Auto Vs Placebo): PFS HR 0.57! = FDA CONSOLIDAÇÃO! PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-087): ORR 69%! CR 22%! (R/R LH = CD30+PD-L1!! Via JAK-STAT Ativa PD-L1!) NIVOLUMABE (CheckMate 205): ORR 66%! = 1ª ICI Para Hodgkin! ```
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DLBCL e Linfoma Não-Hodgkin
``` DLBCL (DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA) = MAIS COMUM LNH (30%): MORFOLOGIA: Difuso (Sem Padrão Nodular) + Grandes Células B IMUNOFENOTIPO: CD20+, CD19+, CD22+, CD79a+ KI-67: Geralmente > 50% (Alta Proliferação!)
CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR (GENE EXPRESSION PROFILING = GEP): GCB (GERMINAL CENTER B-CELL): Origem = Centro Germinativo (↑BCL-2 Via t(14;18) = 30%; ↑MYC) Melhor Prognóstico Geral! (Vs ABC) Vias: PI3K/AKT (↑PTEN Loss), RAS/MAPK, BCL-2 Família EZH2 Mutações (10%) = Potencial Alvo (Tazemetostat)
ABC (ACTIVATED B-CELL = NÃO-GCB): Origem = Plasmoblasto/Célula B Pós-GC NF-κB Constitutiva! (↑MYD88 L265P, CD79B = BCR Sinalização Crônica = "Refratário" A CHOP) MELHOR RESPOSTA A: Ibrutinibe! (BTK Bloqueia BCR → NF-κB) Em Combinações Pior Prognóstico Que GCB!
DOUBLE-HIT LINFOMA (DHL = MYC + BCL-2 OU BCL-6 REARRANJO): t(8;14) MYC + t(14;18) BCL-2 = "Double-Hit" Muito Agressivo! (Pior R-CHOP = PFS 20-35%) TRATAMENTO: R-EPOCH (Pós-Standard) OU DA-EPOCH-R (Dose-Ajustado)! TRIPLE-HIT (MYC+BCL-2+BCL-6): Ultra-Agressivo
IPI (INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX) DLBCL (0-5 Pontos): Idade > 60, LDH ↑, PS ECOG > 1, Estádio III-IV, > 1 Extranodal IPI 0-1 = Baixo Risco; IPI 2 = Médio-Baixo; IPI 3 = Médio-Alto; IPI 4-5 = Alto Risco
TRATAMENTO DLBCL: 1ª LINHA: R-CHOP (Rituximabe+Ciclofosfamida+Doxorrubicina+Vincristina+Prednisona) × 6 Ciclos: = PADRÃO DESDE 2002 (MInT Trial, 2006 NEJM)! Cura 60-65%!! Em Jovens/Adultos (Em 1ª Linha) POLARIX (Polatuzumabe Vedotina-R-CHP Vs R-CHOP 1ª Linha): Pola-R-CHP (= BV Anti-CD79b-ADC Substitui Vincristina!): PFS HR 0.73!! mPFS 24.2 vs 16.8m! OS NÃO Alcançado! FDA 2022! EAs: ↑Neuropatia Mas ↓ QC (Sem Vincristina)
2ª LINHA (R/R DLBCL): TRANSPLANTE AUTÓLOGO (Se Sensível a Salvamento = Cura 30-40%): R-ICE, R-DHAP, R-GDP = Salvar Para Auto-TCTH
CAR-T (CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELLS) = REVOLUÇÃO! ANESTIXA (Axi-Cel = Axicabtagene Ciloleucel = Yescarta, Anti-CD19): ZUMA-1 (3ª+ Linha): ORR 83%!! CR 58%!! DOR Durável! ZUMA-7 (2ª Linha Precoce vs Auto-TCTH): EFS HR 0.40!!! mEFS 8.3 vs 2.0m! = SUPERIOR Auto-TCTH EM 2ª LINHA! FDA 2022 = CAR-T Para 1ª Recaída! (Não Só 3ª+) LISO-CEL (Lisocabtagene Maraleucel = Breyanzi, Anti-CD19): TRANSFORM (vs Auto-TCTH 2ª Linha): EFS HR 0.35! OS HR 0.50! FDA 2022! TISA-CEL (Tisagenlecleucel = Kymriah, Anti-CD19): JULIET (3ª+ Linha): ORR 52%; CR 40%! (Menos Que Axi-cel) BELINDA (2ª Linha): NÃO Superior Auto-TCTH (EFS HR 0.95, NS)!
POLATUZUMABE VEDOTINA (Polivy = Anti-CD79b-ADC): + Bendamustina+Rituximabe (BR) = Pola-BR: ORR 45%! CR 40%! (R/R Pré-CAR-T OU Não-Elegíveis)
LINFOMA FOLICULAR (FL): Indolente (Incurável Com Quimio Convencional Mas Longuíssima Sobrevida!) BCL-2 Expresso (t(14;18) = IgH-BCL-2) = 90%! R-CVP/R-CHOP/BR (1ª Linha) Obinutuzumabe-C (Anti-CD20 Tipo II): GALLIUM (Obi-Q Vs Rituximabe Combinados Quimio): PFS HR 0.66!! OS Tendência VENETOCLAX (BCL-2 Inibidor): Em Estudos FL PI3K Inibidores (Idelalisibe, Copanlisibe, Duvelisibe): R/R FL MOSUNETUZUMABE (Anti-CD20+Anti-CD3 Bispecífico): FDA 2022 R/R FL! ```
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Referências
- Connors JM, et al. "Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma (ECHELON-1)." *N Engl J Med.* 2018;378(4):331–344.
- Locke FL, et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma (ZUMA-7)." *N Engl J Med.* 2022;386(7):640–654.
- Tilly H, et al. "Polatuzumab vedotin in combination with immunochemotherapy for untreated DLBCL (POLARIX)." *N Engl J Med.* 2022;386(4):351–363.
- Schmitz R, et al. "Genetics and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma." *N Engl J Med.* 2018;378(15):1396–1407.
- Younes A, et al. "Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin (CheckMate 205)." *J Clin Oncol.* 2016;34(36):4313–4319.