DLBCL: Do Diagnóstico ao Tratamento de Ponta
Classificação Molecular
``` DLBCL = GRUPO HETEROGÊNEO de Grandes Linfócitos B Malignos
CLASSIFICAÇÃO POR CÉLULA DE ORIGEM (COO = Cell-of-Origin): Identificada por Gene Expression Profiling (GEP) ou IHQ (Hans/Choi Algoritmos)
GCB (Germinal Center B-Cell, ~50%): Origem: Centro Germinativo Mutações: BCL-6 (Silencia BLIMP1), PTEN Loss, EZH2 (GOF H3K27me3!) t(14;18) = BCL2-IGH (Superexpressão BCL-2) Prognóstico: Melhor que ABC (Classicamente) Resistência: BCL-2 Superexpressão (Double-Expressor)
ABC (Activated B-Cell, ~35%): Origem: B Cell Ativado Pós-GC (Não Completou Diferenciação) Mutações: MYD88 L265P (30%!), CD79B (Ativa BCR/NF-κB!), TNFAIP3/A20 LOF Constitutiva NF-κB Ativação! Prognóstico: Pior Prognóstico (Menos Sensível R-CHOP)
DOUBLE-HIT/TRIPLE-HIT (= HIGH GRADE B-CELL LYMPHOMA com Rearranjos): MYC + BCL2 (DH1) → Ambos Superexpressos → ↑Proliferação (MYC) + ↑Sobrevida (BCL2) MYC + BCL6 (DH2) MYC + BCL2 + BCL6 (Triple-Hit = TH) Incidência: 5-10% DLBCL; Prognóstico MUITO RUIM Padrão de Tratamento Preferido: R-DA-EPOCH ou R-CODOX-M/R-IVAC (Mais Intenso!) (R-CHOP = INFERIOR para DH! = Evitar Se Possível)
DOUBLE-EXPRESSOR (DE, Mais Comum = 20-30%): MYC > 40% + BCL2 > 50% por IHQ APENAS (Sem Rearranjo = Mecanismo Diferente) Prognóstico Intermediário (Pior que GCB, Melhor que DH) R-CHOP = Ainda Razoável (Vs DH = DA-EPOCH?) ```
---
R-CHOP e 1ª Linha
``` R-CHOP (Ciclo de 21 Dias, 6-8 Ciclos): Rituximabe 375 mg/m² Dia 1 Ciclofosfamida 750 mg/m² Dia 1 (Agente Alquilante = DNA Cross-Link) Doxorrubicina 50 mg/m² Dia 1 (Antraciclina = Topo II + Intercala) Vincristina 1.4 mg/m² (Máx 2mg) Dia 1 (Vinca = Microtúbulo = Anti-Mitótico) Prednisona 100 mg Dias 1-5
GELA 2002 (CHOP vs R-CHOP): 2a OS = 70% vs 57%! (ADIÇÃO RITUXIMABE = Paradigm Shift!) MINT Trial: Similar Benefício Rituximabe em Jovens < 60a RC 65-75%; 5a OS ~65%; 40% Vão Recair!
POLA-R-CHP (Polatuzumabe + R-CHP, SEM Vincristina): POLARIX Trial (1ª Linha vs R-CHOP, DLBCL Médio-Alto Risco): PFS HR 0.73! (2a PFS 76.7% vs 70.2%!) → FDA 2023! (OS Ainda Não Maduro, Mas PFS Melhora)
R-DA-EPOCH (Double-Hit e Burkitt): Rituximabe + Doxorrubicina+Etoposídeo+Vincristina (IC 96h Contínua)+Ciclofosfamida+Prednisona Dose-Ajustada Baseada em Nadir Neutrófilos (↑Intensidade se Tolerável) Burkitt: RC 97%! OS 5a ~73%! (NCI Data) DH/TH DLBCL: Estudos Retrospectivos = Preferível a R-CHOP
CONSOLIDAÇÃO RADIOTERAPIA: Doença Bulky (> 10 cm) ou Estágio IE (Extranodal Localizado) 30-36 Gy para Sítios de Doença Macroscópica Pré-QT
PCI: NÃO Rotineiro em DLBCL (Diferente de SCLC!) = Apenas DH/TH ou SNC Envolvimento ```
---
2ª Linha e Além
``` SE RECIDIVA ≥ 12 MESES PÓS 1ª LINHA (LATE RELAPSE): OBJETIVO: Re-Induzir RC → AutoTMO! Regimes Salvagem: R-DHAP (Rituximabe+Dexametasona+Citarabina HiDose+Cisplatina) R-ICE (Ifosfamida+Carboplatina+Etoposídeo) R-GDP (Gemcitabina+Dexametasona+Cisplatina) Resposta ~50%; AutoTMO = 5a OS 50-60% SE Quimio-Sensível
RECIDIVA PRECOCE (< 12 MESES) = QUIMIO-REFRATÁRIO → CAR-T!: ZUMA-7 (Axicabtagene 2L vs AutoTMO): EFS HR 0.40! OS HR 0.73! FDA 2022! TRANSFORM (Lisocabtagene 2L vs AutoTMO): EFS HR 0.349! FDA 2022! = CAR-T Agora É 2L Padrão Para DLBCL Recidivado Precoce!
≥ 3ª LINHA (CAR-T ORIGINAL): ZUMA-1: Axicabtagene = ORR 82%, CR 58%! OS 5a 42.6%! = Cura Real! JULIET: Tisagenlecleucel = ORR 52%, CR 40% TRANSCEND: Lisocabtagene = ORR 73%, CR 53%! ```
---
Novos Agentes Alvo-Dirigidos
``` POLATUZUMABE VEDOTINA (ADC Anti-CD79b+MMAE, Clivável): CD79b (Ig-β = BCR Complexo, Expresso >95% DLBCL+FL) → Internalização → MMAE → Microtúbulos Bystander Effect! GO29365 (Pola+Bendamustina+Rituximabe vs BR, R/R DLBCL): CR: 40% vs 18%! OS HR 0.42! → FDA 2019! POLARIX (1ª Linha, ver acima): PFS HR 0.73! FDA 2023!
TAFASITAMABE (MOR208, Anti-CD19 IgG1/2 Fc Otimizado): ADCC+ADCP Aumentados (Fc Modificado com Aminoácido Substituição = ↑FcγRIIIa Ligação) L-MIND (Tafa + Lenalidomida, R/R DLBCL Não-Elegível AutoTMO): ORR 60%! CR 43%! mDOR 43.9m! (Impressionante Para Durabilidade) FDA 2020!
LONCASTUXIMABE TESIRINO (ADCT-402, Anti-CD19+SG3199 PBD = DNA Cross-Linker): SG3199 = Pyrrolobenzodiazepine = MUITO POTENTE (pM Concentrações = Ativas!) LOTIS-2 (R/R DLBCL ≥2 Linhas, Mono): ORR 48.3%! CR 24.1%! mDOR 10.3m! FDA 2021!
SELINEXOR (Exportina-1/XPO1 Inibidor = "Nuclear Exporter"): XPO1 Exporta Proteínas do Núcleo (TP53, FOXO, IkB) → Inibição = Retém TSGs no Núcleo! SADAL Trial (R/R DLBCL ≥2 Linhas): ORR 29%! CR 13%; FDA 2020 (Urgência)
RITUXIMABE BISPECIFICOS (Objutuzumabe = Anti-CD20 Tipo II = Mais ADCC): Glofitamabe (Anti-CD3+Anti-CD20): CR 39%! mDOR 18.4m! FDA 2023! Epcoritamabe (Anti-CD3+Anti-CD20): ORR 63%, CR 39%! FDA 2023! Mosunetuzumabe (FL): CR 60%! (Aprovado FL, Não DLBCL) ```
---
Referências
- Coiffier B, et al. "CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma." *N Engl J Med.* 2002;346(4):235–242.
- Westin JR, et al. "Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B cell lymphomas." *JAMA Oncol.* 2021;7(11):1573–1582.
- Olszewski AJ, et al. "Outcomes with polatuzumab vedotin-based vs. other regimens in large B-cell lymphoma." *Leuk Lymphoma.* 2022;63(9):2121–2130.
- Salles G, et al. "Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma." *Lancet Oncol.* 2020;21(7):978–988.
- Locke FL, et al. "Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1)." *Nat Med.* 2019;25(2):208–216.