## Leucemia Mieloide Crônica: BCR-ABL e TKIs
### Biologia Molecular
``` TRANSLOCAÇÃO t(9;22)(q34;q11) = CROMOSSOMO PHILADELPHIA: DESCOBERTA: Philadelphia Chromosome (nowell+Hungerford 1960 = 1ª Translocação Descrita Em Câncer!) MECANISMO: Translocação Recíproca: Cromossomo 9: ABL1 Proto-Oncogene (9q34 = Tirosina Quinase) Cromossomo 22: BCR (Breakpoint Cluster Region) (22q11) t(9;22): ABL1 → Cromossomo 22 BCR → BCR-ABL1 FUSÃO No Deriva22! = CROMOSSOMO PHILADELPHIA (22q- = Pequeno!) Cria: Der9(ABL-BCR) + Der22(BCR-ABL) = AMBOS Presentes (Mas Der22=Oncogênico!)
BCR-ABL1 ONCOPROTEÍNA: BCR (Molecular Chaperone Domain + SH2-Like): Tipo MAJOR BCR (p210 = e13a2/e14a2 = M-BCR) = LMC! (E ALGUNS LLA BCR-ABL+) Tipo MINOR BCR (p190 = e1a2 = m-BCR) = ALL (Adulto) = Mais Agressivo! Tipo µ-BCR (p230) = LMC Neutrófila (Raro)
ABL1 (CINECIASE TIROSINA = NÃO-RECEPTOR): Domínio SH3+SH2+SH1(Kinase)+DNA-Binding+Actina NORMAL: Atividade Regulada Rigidamente (SH3 = Autoinibição; Miristate No N-Terminal!) BCR-ABL: Miristate Pocket PERDIDO (= SEM Autoinibição!) + SH3 Desligado (Via BCR!) → ATIVIDADE CONSTITUTIVA! = FOSFORILA Substratos Permanentemente!
DOWNSTREAM BCR-ABL → EFEITOS: PI3K-AKT → ↓BAD (Anti-Apoptótico) = ↑SOBREVIDA RAS-MAPK → ERK → ↑PROLIFERAÇÃO STAT5 (JAK-STAT) → ↑SOBREVIDA + ↑BCL-XL BCR-ABL Diretamente Fosforila: CRKL (Docking Scaffold) + ↓CADEIA DE SINALIZAÇÃO NORMAL
FASES CLÍNICAS LMC: FASE CRÔNICA (80-85% Ao Diagnóstico): Assintomática OU Leucocitose + Esplenomegalia + Blastos < 10%! Pode Perdurar Anos Com Imatinibe (= Principal Objetivo = Manter Fase Crônica!) FASE ACELERADA (Transição): Blastos 10-19% No Sangue OU Medula ↑↑ Basófilos (≥ 20%) OU Trombocitopenia Não Tratamento-Relacionada Evolução Citogenética (Novas Mutações) Resposta Piora A Terapia CRISE BLÁSTICA (= LEUCEMIA AGUDA! = EMERGÊNCIA): Blastos ≥ 20% (Novo Critério OMS 2022) OU Proliferação Extramedular Mielóide (70%) = LMA-Like; Linfoide (30%) = LLA-Like (Pior = T-Cell!) Sobrevida Mediana = 3-6 Meses Sem Tratamento Adequado (Muito Pior)! ```
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## Inibidores TKI por Geração
``` 1ª GERAÇÃO: IMATINIBE (Gleevec = STI571): MECANISMO: Liga ABL Kinase Domain (FORMA INATIVA = Conformação DFG-OUT!) ATP Binding Site Bloqueado → Substrato NÃO Fosforilado ESPECIFICIDADE: ABL + PDGFR + KIT (= Gist!) + ARG + DDR1/2 IRIS TRIAL (Imatinibe 400mg vs IFN-α+AraC): RHC (Resposta Hematológica Completa): 97% vs 69%! CgR (Resposta Citogenética Maior, 0-35% Ph+): 87% vs 35%! MMR (Resposta Molecular Maior, BCR-ABL/ABL < 0.1%): 43% vs 9%! OS 5 Anos: 89% (Vs Muito Menos IFN!) = TRANSFORMOU LMC Em Doença CRÔNICA GERENCIÁVEL! = Maior Avanço Em Oncologia Hematológica!
RESISTÊNCIA (PRINCIPAL PROBLEMA!): PRIMÁRIA (15-25%): Nunca Atingem RHC SECUNDÁRIA (20-30%): Perda Resposta Após Atingir MUTAÇÕES ABL KINASE DOMAIN (Mais Importante): T315I (GATEKEEPER Mutation = Treonina315→Isoleucina): RESISTENTE A: Imatinibe + Dasatinibe + Nilotinibe + Bosutinibe = TODOS 1+2ª Gen! = "Mutação Da Morte" = Resistência Universal Exceto Ponatinibe/Asciminib Y253H+E255K+E255V (P-Loop): Resistência Imatinibe (Menos a Dasatinibe) F317L+F317I (Dasatinibe Seletiva) Y317C (Nilotinibe Seletiva)
2ª GERAÇÃO TKIs (MAIS POTENTES QUE IMATINIBE!): DASATINIBE (Sprycel = BMS-354825): Liga ABL Kinase AMBAS Conformações (DFG-IN + DFG-OUT) = Dupla! TAMBÉM: SRC Quinases (Src+Lck+Yes) = Anti-Leucemia + Potencial EAs! DASISION (Dasa vs Imatinibe 1ª Linha): MMR 12M = 46% vs 28%! CMR (Resposta Mol. Completa) = 28% vs 15%! Progressão Fase Acelerada/Crise = ↓56%! EAs ESPECÍFICOS: DERRAME PLEURAL (28%! - Dutiful: Tomar Pauza → Diurético ± Prednisona) HIPERTENSÃO PULMONAR (Raro = Vasoconstrição Via Src?)
NILOTINIBE (Tasigna = AMN107): 30× Mais Potente Para BCR-ABL Que Imatinibe! Seletivo = SÓ ABL+KIT+PDGFR (NÃO Src) ENESTnd (Nilo vs Imatinibe 1ª Linha): MMR 5 Anos = 77% vs 60%! CMR = 54% vs 31%! Progressão Fase Acelerada/Crise = 4.2% vs 10.5%! = ↓60%! EAs ESPECÍFICOS: PROLONGAMENTO QTc! (Monitorar ECG) HIPERGLICEMIA! (↑DM2 Risco) DOENÇA CARDIOVASCULAR ATEROSCLERÓTICA! (↑PA, ↑Colesterol) = Cuidado Idosos!
BOSUTINIBE (Bosulif = ABL+SRC; Menos PDGFR+KIT = Menos GI?): BFORE (1ª Linha): MMR 12M = 47% vs 37% (Imatinibe)! EAs: DIARREIA Intensa! (60%! 1ª Semana)
3ª GERAÇÃO TKI: PONATINIBE (Iclusig = AP24534): ÚNICO TKI ATIVO CONTRA T315I! PACE (R/R Incluindo T315I): T315I: ORR 70%!! CMR 32%! = Única Opção Oral Para T315I OPTIC (Dose Otimizada): 45mg → Reduzir Para 15mg Se CMR Alcançada EAs GRAVES: TROMBOSE ARTERIAL (Infarto, AVC, Doença Arterial Periférica!) = 29%! Hipertensão, Pancreatite = CUIDADO Em Pacientes Risco Cardio Elevado!
4ª GERAÇÃO: ASCIMINIB (Scemblix = STAMP Inhibitor!): REVOLUCIONÁRIO: LIGA O MIRISTOIL BINDING POCKET (Não O Kinase Domain ATP Pocket!) = "STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket)" Mecanismo Completamente Diferente = Sem Resistência Cruzada Mutações ATP Pocket! (T315I-Asciminib: Asciminib Ativo CONTRA T315I Standard?) MAS: Mutação A337V Em Asciminib Mesmo = Resistência Específica ASCEMBL (Asciminib vs Bosutinibe, ≥ 2 TKIs Prévios): MMR 24M = 37.6% vs 15.8%!!! = FDA 2021! Asciminib 200mg BID (Para T315I): MMR 24M = 42%! (Estudo Não Comparativo) ```
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## Objetivos e Monitoração
``` DEFINIÇÕES DE RESPOSTA: RHC (Resposta Hematológica Completa): Leucócitos < 10k + Sem Blastos + Esplenomegalia ↓ RCgC (Resposta Citogenética Completa): 0% Metáfases Ph+ (FISH OU Cariótipo) MMR (Resposta Molecular Maior = MR3.0): BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% (Escala Internacional) CMR/MR4.0: BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% MR4.5: BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% = PROFUNDA REMISSÃO MOLECULAR = POSSÍVEL TFR! MR5.0: BCR-ABL/ABL ≤ 0.001%
TRATAMENTO-FREE REMISSION (TFR = DESCONTINUAR TKI!): POSSÍVEL Se: ≥ 2 Anos TKI + MR4.5 Estável ≥ 2 Anos! STUDIES: STIM (Imatinibe) = 40% Mantém MMR Sem TKI Em 1 Ano! 60% RECAEM! ENESTfreedom (Nilotinibe) = 48.9% TFR 48W! RECAÍDA (60%): Maioria Volta MMR Com Reintrodução TKI Rapidamente (OK!) CRITÉRIOS (ELN 2020): MR4.5 ≥ 2 Anos Documentada Em ≥ 5 Pontos + Monitoração q1M Após Stop
MONITORAÇÃO MOLECULAR (PCR QUANTITATIVO): Diagnóstico: PCR + Cariótipo + FISH Q3M: Durante Primeiro Ano Q3-6M: Após Atingir MMR (Estável) Se ↑BCR-ABL (Perda MR3.0): Investigar Adesão + Mutação Scan (Sequenciamento) Mutação T315I → MUDE Para Ponatinibe OU TCTH!
CRISE BLÁSTICA (EMERGÊNCIA!): MIELÓIDE: TKI + AraC ± Daunorrubicina (LMA-Induction-Like) → Auto/AloCTH! LINFOIDE: TKI + POMP (Vincristina+Prednisona+MTX) OU Blinatumomabe → AloCTH! AloCTH = ÚNICA CHANCE DE CURA Em Crise Blástica! ```
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## Referências
1. Druker BJ, et al. "Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia (IRIS)." *N Engl J Med.* 2006;355(23):2408–2417. 2. Kantarjian H, et al. "Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia (DASISION)." *N Engl J Med.* 2010;362(24):2260–2270. 3. Saglio G, et al. "Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia (ENESTnd)." *N Engl J Med.* 2010;362(24):2251–2259. 4. Cortes JE, et al. "Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias (PACE)." *N Engl J Med.* 2013;369(19):1783–1796. 5. Réa D, et al. "Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure (ASCEMBL)." *N Engl J Med.* 2021;385(21):2013–2024.