Leucemia Mieloide Aguda: Da Patogênese ao Tratamento
Fisiopatologia
``` AML = BLOQUEIO DE DIFERENCIAÇÃO + PROLIFERAÇÃO DESCONTROLADA
MODELO DE 2 HITS (Gilliland-Griffin): Hit 1 (Proliferação/Sobrevida): FLT3-ITD (30%): Duplicação em Tandem = Constitutiva Ativação RTK FLT3 NRAS/KRAS (10-15%): Mutações RAS = Proliferação KIT D816V (5%): Core Binding Factor AML Hit 2 (Bloqueio Diferenciação): NPM1 (30%): Exportação Aberrante Nuclear (Nucleofosmina) CEBPA (10%): Fator Transcrição Mieloide Bialélico t(8;21), inv(16): Fusões que Bloqueiam CBF
AML Secundária (sMDS = S-AML): CHIP → MDS → AML (Progressão) Mutações SRSF2, SF3B1, ASXL1, EZH2, U2AF1 = sMDS-Related = PIOR PROGNÓSTICO! tAML (Terapia-Related): Pós-Alquilante (Monosomia 5/7, ≥5-10 anos Pós) Pós-Topo II (Inv16, t(11q23), < 3-5 anos Pós)
HEMATOLINFOPENIA RESULTANTE: Neutropenia → Infecções (60-70% dos casos) Anemia → Fadiga Plaquetopenia → Sangramento Leucocitose com Blastos (Leucostase se WBC > 100.000!) ```
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Diagnóstico e Classificação
``` DIAGNÓSTICO: ≥ 20% Blastos (Mieloperoxidase+ / NSE+ / CD34 CD33 CD13 CD117) OU Translocações Definitivas (t8;21 / inv16 / t15;17 = Qualquer % Blastos) Medula Óssea Biópsia + Aspirado + Citogenética (Bandamento G) FISH: Confirma t(8;21), inv(16), etc. NGS Painel: FLT3 (ITD + TKD), NPM1, IDH1/IDH2, CEBPA, ASXL1, TP53, etc. Fluxo Citometria: Imunofenótipo
CLASSIFICAÇÃO ELN 2022 (European LeukemiaNet): FAVORÁVEL: t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 (= CBF, AML-M2) inv(16)/t(16;16)/CBFB-MYH11 (= CBF, AML-M4eo) NPM1 Mutado + FLT3-ITD Negativo (ou FLT3-ITD Baixo) CEBPA bi-allélico (Zipper de Leucina) Prognóstico: OS ~70% em 5 anos (Com Tratamento)!
INTERMEDIÁRIO: FLT3-ITD Mutado (Qualquer) Sem Parceiro Favorável NPM1 Mutado + FLT3-ITD Alta Razão Citogenética Normal (CN-AML) Sem Mutações Favoráveis t(9;11)/MLL-AF9
DESFAVORÁVEL: Monossomia 5 / del(5q) / Monossomia 7 / del(7q) Cariótipo Complexo (≥ 3 Anormalidades) Monosomal Karyotype (2+ Monossomias) t(6;9) / DEK-NUP214 KMT2A (MLL) Rearranjos (Não AF9) BCR-ABL1 (Raro em AML) ASXL1 / BCOR / EZH2 / RUNX1 / SF3B1 / SRSF2 / U2AF1 / ZRSR2 Mutados TP53 Mutado = PIOR Prognóstico (OS < 12 meses)! ```
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Tratamento: Indução e Consolidação
``` 7+3 STANDARD INDUCTION (Pacientes < 60-65 anos, Elegíveis): AraC (Citarabina): 100-200 mg/m²/dia × 7 Dias (IC Contínua) Antraciclina (Daunorrubicina 60-90 mg/m² ou Idarrubicina 12 mg/m²) × 3 Dias RC (Remissão Completa) = < 5% Blastos: 65-80% MRD (Minimal Residual Disease) Negatividade = Pré-condição para Cura!
Midostaurina (FLT3 PKC+) + 7+3 (RATIFY Trial = FLT3-Mutado!): OS: HR 0.78 (4a OS 51% vs 44%)! FDA 2017! Manutenção 12 meses após RC
CPX-351 (Lipossomal AraC+Daunorubicina 5:1 Molar Ratio): tAML + sMDS-AML: OS 9.56 vs 5.95m! FDA 2017!
CONSOLIDAÇÃO: CBF-AML (Favorável): HDAC × 3-4 Ciclos (AraC Alta Dose = 3g/m² Q12h, Dias 1/3/5) = CURA 50-60% Sem TMO! Intermediário: Alo-TMO (Se Doador Compatível) ou HDAC × 4 Ciclos Desfavorável: Alo-TMO URGENTE (1ª RC = Melhor Resultado)
TRANSPLANTE ALOGÊNICO (Alo-TMO): Único Tratamento Curativo para Desfavorável/Intermediário Alto Risco Condicionamento: Mieloablativo (BU+CY ou BU+FLU, < 60 anos) Intensidade Reduzida (RIC, > 60 anos ou Comorbidades) Doença do Enxerto vs Hospedeiro (GVHD): Reação Imune do Enxerto contra Tecidos → GVL (Graft vs Leukemia) = BENÉFICO (Elimina Residual!) → GVHD Aguda/Crônica = PRINCIPAL COMPLICAÇÃO ```
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Agentes Alvo-Dirigidos
``` FLT3 INIBIDORES: Midostaurina (Rydapt): Pan-Kinase (FLT3+KIT+PDGFR+PKC); Indução 7+3+Mida RATIFY (FLT3-mut+ AML, 1ª Linha): OS HR 0.78! FDA 2017 Gilteritinibe (Xospata): FLT3 Inibidor Seletivo (ITD+TKD) ADMIRAL (R/R AML FLT3+, vs QT Salvagem): OS 9.3 vs 5.6m! HR 0.64; FDA 2018! RC+CRi 21% vs 11% Síndrome de Diferenciação (Parecida com ATRA = APL!): Febres + Hipoxia + Infiltrados Quizartinibe (Vanflyta): FLT3-ITD Seletivo; QuANTUM-First (1ª Linha): OS HR 0.78! Crenolanib: FLT3+PDGFR; Menos Resistência Que Quizartinibe
IDH INIBIDORES: Ivosidenibe (Tibsovo, IDH1 Inibidor): Bloqueia IDH1 Mutado → ↓2-HG → Desbloqueia Diferenciação AGILE Trial (IDH1-mut AML, Ivosidenibe+AZA vs AZA): RC 47% vs 14.9%! OS 24.0 vs 7.9m! FDA 2022! Enasidenibe (Idhifa, IDH2 Inibidor): AG221-AML (R/R IDH2-mut): ORR 40.3%, Síndrome Diferenciação 11%! FDA 2017 (1ª IDH Inibidor Aprovado)
BCL-2 INIBIDORES: Venetoclax (Venclexta): Inibe BCL-2 → BIM Liberado → MOMP → Apoptose! AML: NUNCA Monotherapy (Resposta Transitória) VIALE-A (Venetoclax+AZA vs AZA, Não-Elegíveis): RC+CRi: 66.4% vs 28.3%! OS: 14.7 vs 9.6m! HR 0.66! FDA 2020! = PADRÃO-OURO IDOSOS/NÃO-ELEGÍVEIS! MDS (Venetoclax+HMA) = Estudos Em Andamento
HIPOMETILANTES ISOLADOS (> 75 anos, Muito Frágeis): AZA (75 mg/m²×7 dias/ciclo) ou Decitabina ORR ~30-35%; OS 8-12 meses (Inferior a Ven+HMA)
APL (Leucemia Promielocítica = M3 = PML-RARA = t(15;17)): ATRA (All-Trans Retinoic Acid) + Trióxido de Arsênico (ATO): ATRA → RARα Degradação → Diferenciação Granulócitos! ATO → PML-RARα Degradação Adicional! APO0406 (ATRA+ATO vs ATRA+AraC): OS HR 0.49! Menos Toxicidade! Síndrome de Diferenciação: ATRA → Diferenciação Rápida → Infiltrados Pulmonares Tratamento: DEX IV + Interrupção ATRA Temporária CVR = CURA (90%+) sem TMO! = APL = AML Mais Curável! ```
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Referências
- Stone RM, et al. "Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation." *N Engl J Med.* 2017;377(5):454–464.
- DiNardo CD, et al. "Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia." *N Engl J Med.* 2020;383(7):617–629.
- Perl AE, et al. "Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML." *N Engl J Med.* 2019;381(18):1728–1740.
- Stein EM, et al. "Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia." *Blood.* 2017;130(6):722–731.
- Lo-Coco F, et al. "Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia." *N Engl J Med.* 2013;369(2):111–121.