Câncer de Pulmão: NSCLC e Tratamento Alvo-Dirigido
Epidemiologia e Classificação
``` EPIDEMIOLOGIA: 1ª Causa de Mortalidade por Câncer MUNDIAL (Homens+Mulheres) Incidência: ~2.2 milhões/ano; Mortalidade: ~1.8 milhões/ano Sobrevida 5 anos (Todos Estágios): 23% (USA, SEER 2024)
HISTOLOGIA: NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer, 85%): Adenocarcinoma (ADC, 40%): Periférico, Mucino+, Drivers, Não-Fumantes++ Escamoso (SCC, 25%): Central, Queda Cabelo, Hipercalcemia (PTHrP), FGFR1 Amp Células Grandes (LCLC, 10-15%): Anaplásico, Alta Taxa Mitose SCLC (Small Cell Lung Cancer, 15%): TP53+RB1 mutados (Quasi-Ubíquos!) Neuroendócrino Alto Grau (NCAM/CD56/Sinaptofisina+) Extensiva Stage = 95% dos Diagnósticos; ES-SCLC = Quimio+ICI
FATORES DE RISCO: Tabagismo (80-90% de SCLC!; 70% NSCLC Escamoso; 30% ADC) Radônio, Asbesto (Mesothelioma Também!), Arsênico, PAH, Sílica EGFR/ALK = MAIS COMUM EM NÃO-FUMANTES (Adenocarcinoma)!
RASTREAMENTO: LDCT (Low-Dose CT Tórax): NLST Trial = ↓20% Mortalidade! USPSTF 2021: 50-80 anos + 20 Maços-Ano + Atual ou Parou ≤ 15 anos ```
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Mutações Driver no Adenocarcinoma
``` EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor, 15-20% Ocidente, 45-55% Asiáticos): Exon 19 Del (45%) + L858R Exon 21 (45%) = Sensíveis TKIs! Exon 20 Insertions (6-10%): Resistentes 1ª/2ª Geração! → Mobocertinibe/Amivantamabe T790M Resistência (60% 2ª Linha): "Gatekeeper" = 3ª Geração TKI Cobre!
1ª Geração TKIs (Erlotinibe/Gefitinibe/Icotinibe): Inibem EGFR + HER2 (Irreversível ≠, Reversíveis) Resistência por T790M (50-60% Casos!) → Progressão ~12-13 meses
2ª Geração (Afatinibe/Dacomitinibe): Pan-HER Irreversíveis (EGFR+HER2+HER4) Rash e Diarreia Piores LUX-Lung 7 (Afatinibe vs Gefitinibe): PFS + OS Superiores (Modesto)
OSIMERTINIBE (Tagrisso = 3ª Geração, Mut-Seletivo T790M): Liga Cys797 (Irreversível) em EGFR Mut + T790M = RESISTÊNCIA PRIMÁRIA+SECUNDÁRIA! Atravessa BHE = Eficaz em Metástases Cerebrais! FLAURA (1ª Linha EGFR Mut+ vs 1ª Geração): PFS: 18.9 vs 10.2m! HR 0.46! OS: 38.6 vs 31.8m! HR 0.80! FDA 2018! ADAURA (Adjuvante pós-Cirurgia, Estágio IB-IIIA): DFS: HR 0.17! (Estágio II-IIIA HR 0.11! = REVOLUCIONÁRIO) LAURA (Consolidação pós-CRT Estágio III): PFS: 39.1 vs 5.6m! HR 0.16! = FDA 2024! Resistência Osi: C797S (EGFR), KRAS Amp, MET Amp, SCLC Transformation
ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase, 5% ADC = EML4-ALK Fusão Mais Comum): Crizotinibe (1ª Geração, MET+ALK+ROS1): PROFILE-1014: PFS 10.9 vs 7.0m vs Quimio! FDA 2013 Resistência: Mutações ALK (F1174L, G1202R), Bypass (KRAS, EGFR, KIT) EAs: Visual (Flashes, 60%), Bradicardia, Edema
ALECTINIBE (Alecensa, 2ª Gen, CNS-Penetrante!): ALEX (vs Crizotinibe 1ª Linha): PFS 34.8 vs 10.9m! HR 0.43! (MAIOR PFS NUNCA!) CNS-PFS Dramatic = Menos Metástases Cerebrais! FLAURA + ALEX = Paradigm: 3ª Geração de Entrada Padrão! EAs: Mialgia, ↑Bilirrubina (Benigno), Fotossensibilidade
BRIGATINIBE (Alunbrig, 2ª Gen): ALTA-1L (vs Crizotinibe): PFS 24.0 vs 11.0m! LORLATINIBE (Lobrena, 3ª Gen, Pan-ALK Resistant): Ativo contra F1174/G1202R (Resistências Mais Comuns a 2ª Gen) CROWN (vs Crizotinibe 1ª Linha): PFS HR 0.28! 24m-PFS 64% vs 18%! Mais CNS-Penetrante de Todos! EAs: Hipercolesterolemia (Monitorar!), Disfunção Cognitiva (Memória)
ROS1 Fusão (2%, CD74-ROS1 Mais Comum): Crizotinibe FDA 2016 (ORR 72%!) Entrectinibe (Rozlytrek, + NTRK e ALK): CNS-Ativo, FDA 2019 Repotrectinibe (Augtyro, ROS1+NTRK): Mais Potente, Ativo Pós-Crizotinibe
KRAS G12C (13% ADC, 5% SCC): Sotorasibe + Docetaxel 2ª Linha: CodeBreaK 200 = PFS HR 0.66! Adagrasibe: KRYSTAL-1 ORR 42.9%; KRYSTAL-12 vs Docetaxel em Andamento
RET Fusão (2%, KIF5B-RET Mais Comum): Selpercatinibe (Retevmo, RET Seletivo): LIBRETTO-001 = ORR 64-85%! FDA 2020 Pralsetinibe (Gavreto): ORR 57%; FDA 2020
MET Exon 14 Skip (3-4%): Capmatinibe (Tabrecta): GEOMETRY-1 (Naive: ORR 68%!) FDA 2020 Tepotinibe (Tepmetko): VISION: ORR 46%
NTRK1/2/3 Fusão (<1%): Larotrectinibe (Vitrakvi): Pan-Tumor TRK Inibidor; ORR 75%! FDA 2018 (1ª Pan-Tumor!) Entrectinibe: TRK+ROS1+ALK; CNS-Ativo
HER2/ERBB2 Mutação (3%, Exon 20): T-DXd (Trastuzumabe Deruxtecan): DESTINY-Lung02 = ORR 58%! FDA 2022 ```
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Imunoterapia no NSCLC
``` PD-L1 COMO BIOMARKER: PD-L1 IHQ: Clone 22C3 (Dako, Para Pembrolizumabe) = TPS (Tumor Proportion Score) PD-L1 TPS ≥ 50% → Pembrolizumabe 1ª Linha Monotherapy PD-L1 TPS ≥ 1% → Pembrolizumabe + Quimio PD-L1 = 0 → Nivolumabe+Ipilimumabe (TMB-H Ajuda!)
KEYNOTE-024 (PD-L1 ≥ 50%, 1ª Linha): Pembrolizumabe vs Quimio: mPFS 10.3 vs 6.0m! OS HR 0.63! = PADRÃO PD-L1 ≥ 50%!
KEYNOTE-189 (ADC, PD-L1 Qualquer, 1ª Linha): Pembrolizumabe + Pemetrexede+Platina vs Quimio: OS HR 0.49 (Folha Alta!); Aprovado 2018!
KEYNOTE-407 (Escamoso, 1ª Linha): Pembrolizumabe + Paclitaxel+Carboplatina: OS HR 0.71! FDA 2018
CHECKMATE 9LA (Nivolumabe + Ipilimumabe + 2 Ciclos Quimio): OS HR 0.66! (Combinação de ICI + Química para "Kick-Start")
ATEZOLIZUMABE (Anti-PD-L1): IMpower150 (ADC, + Bevacizumabe+Quimio): OS HR 0.78! FDA 2018 IMpower110 (PD-L1 ≥ 1%, Monotherapy): OS HR 0.59 (PD-L1 Alta)
EAs ICI: irAEs: Pneumonite (5-10%, Mais Grave!), Colite, Hepatite, Endocrinopatias, Miocardite SEMPRE CONSIDERAR ICI-Toxicidade em Pulmão de Câncer de Pulmão Tratado! ```
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SCLC (Células Pequenas)
``` CARACTERIZAÇÃO: TP53 + RB1 = Praticamente TODOS (LOH) MYCL/MYCN Amplificação (30%) Neuroendócrino: Sinaptofisina + CD56 + Cromogranina A Síndrome Paraneoplásicas: SIADH (↑ADH), Cushing Ectópico (↑ACTH), LEMS (Anti-VGCC)
ESTÁGIOS: Limited Stage (LS-SCLC, 1/3): Confinado ao Hemitórax, Campo RT Possível → Quimio (Cisplatina+Etoposídeo × 4-6 Ciclos) + RT Concomitante! RC 60-90%, Mas Recidiva Quase Universal PCI (Profilaxia Craniana): ↓Metástases Cerebrais, ↑OS Modestamente Extensive Stage (ES-SCLC, 2/3): Metastático (Fígado, Adrenal, Osso, Cérebro!) → Quimio + ATEZOLIZUMABE (ICI): IMPOWER133!
IMPOWER133 (ES-SCLC, 1ª Linha): Atezolizumabe + Carboplatina + Etoposídeo vs Placebo + QT: mOS: 12.3 vs 10.3m! HR 0.70! FDA 2019! CASPIAN (Durvalumabe + EP): OS HR 0.73! FDA 2020!
RECIDIVA SCLC: Sensível (≥ 90 Dias Pós 1ª Linha): Rechalenge Platina+Eto ou Topotecano (ORR 20-25%) Refratária (< 90 Dias): Topotecano IV/Oral; Lurbinectedina (FDA Emergência 2020, ORR 35%!)
DLL3 Alvo (Sclc): Rova-T (Rovalpituzumabe Teserina, Anti-DLL3+ADC) = FALHOU! Tarextumab, LSD1 Inibidores (Ainda Investigacionais) ```
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Referências
- Soria JC, et al. "Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer." *N Engl J Med.* 2018;378(2):113–125.
- Peters S, et al. "Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non–small-cell lung cancer." *N Engl J Med.* 2017;377(9):829–838.
- Reck M, et al. "Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer." *N Engl J Med.* 2016;375(19):1823–1833.
- Horn L, et al. "First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer." *N Engl J Med.* 2018;379(23):2220–2229.
- Drilon A, et al. "Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children." *N Engl J Med.* 2018;378(8):731–739.