## Cânceres Urológicos: Biologia e Tratamento
### Câncer de Próstata
``` EPIDEMIOLOGIA E DIAGNÓSTICO: Ca Próstata = #1 Incidência Masculina EUA (Exceto Pele!), #2 Mortalidade (Pulmão #1) PSA (PROSTATE-SPECIFIC ANTIGEN = Glicoproteína Serina Protease = Kallikreína 3): Normal < 4 ng/mL (Mas Rastreio Controverso: PLCO Negativo, ERSPC Positivo Pequeno) PSA Livre/Total (Razão < 10% = ↑Suspeita Maligno!) PSA Density (PSA/Volume Próstata Via US Transretal) PSA Velocity (Aumento > 0.75 ng/mL/ano = Suspeito!) BIÓPSIA: Cores Via US Transretal OU Fusão MRI-US GLEASON SCORE (1-10 = 2 Padrões Mais Proeminentes): Gleason 6 (3+3): BAIXO RISCO! (Vigilância Ativa?) Gleason 7 (3+4 vs 4+3): Risco Intermediário (4+3 = Pior!) Gleason 8-10: Alto Risco (Tratamento Imediato!) ESTADIAMENTO: TNM = Local (T1-T4), Regional (N0/N1), Distância (M0/M1) T2 (Confinado Próstata) = Curativo; T3-T4 = Localmente Avançado; M1 = Metastático
HORMÔNIO (ADT = ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY): RECEPTOR ANDROGÊNIO (AR): Fator Transcrição (NR3C4) → Proliferação/Sobrevida Cél Próstata Ligante: TESTOSTERONA (Periférica) → 5α-Redutase → DHT (5× Mais Potente, Liga AR Melhor!) GLÂNDULA ADRENAL: Também Produz 10-15% Androgênios (DHEA/Androstenediona)! CASTRAÇÃO QUÍMICA: GnRH AGONISTAS (Leuprolida, Goserelina, Buserelina): Estimulam Continuamente GnRH-R → Downregulação (Dessensibilização)! FLARE Inicial (1ª-2ª Semanas) = ↑LH/↑Test → Usar Antiandrogênio Por 4 Semanas! GnRH ANTAGONISTAS (Degarelix, Relugolix): BLOQUEIO DIRETO GnRH-R = Sem Flare! ↓Testosterona Em 3 Dias! (Mas Injeção Mensal/Semestral) RELUGOLIX (Orgovyx) = ORAL! = Vantagem! META: TESTOSTERONA SÉRICA < 50 ng/dL (= Castração = "Níveis Femininos")
HSPC → CRPCA (CASTRAÇÃO-RESISTENTE = PROGRESSÃO INEVITÁVEL): MECANISMOS RESISTÊNCIA: Amplificação AR (Mais Receptores = Saturado Em Baixo Androgênio) Mutações AR Ligand Binding Domain (= Liga Outros Ligantes!) Splice Variant ARv7 (= NÃO Precisa Androgênio = Constitutivamente Ativo!) ↑Síntese Androgênio Intratumoral (Intra-Tumoral Síntese Via CYP17!)
AGENTES ANTI-AR (ANTI-ANDROGENICOS 2ª GERAÇÃO): ENZALUTAMIDA (Xtandi = AR Antagonista Puro = NÃO Agonista!): Liga AR Ligand Binding Domain → Bloqueia Translocação Nuclear + Ligação DNA PREVAIL (mCRPC Pré-Quimio): PFS HR 0.19!!! OS HR 0.71! = REVOLUCIONÁRIO! ENZAMET (mHSPC): Enzalutamida + ADT vs ADT: OS HR 0.67! APALUTAMIDA (Erleada = Anti-AR): SPARTAN (M0-CRPC = Alto Risco): MFS (Metastasis-Free Survival) 40.5 vs 16.2m! HR 0.28! TITAN (mHSPC): OS HR 0.67! DAROLUTAMIDA (Nubeqa = Estrutura Diferente = ↓Penetração BHE = ↓CNS EAs!): ARAMIS (M0-CRPC): MFS HR 0.41! (Menos CNS = Menos Convulsão/Fadiga) ARASENS (mHSPC): OS HR 0.68!
ABIRATERONA (ZYTIGA = INIBIDOR CYP17 = BLOQUEIA SÍNTESE ANDROGÊNIO!): CYP17 (17α-Hidroxilase/C17,20-Liase) = Essencial Para Conversão Colesterol → Androgênios! BLOQUEIA: Testículo + ADRENAL + TUMOR (= Bloqueia Todos Compartimentos Androgênios!) DEVE Ser Administrada Com PREDNISONA (Porque ↓Cortisol → ↑ACTH → ↑Mineralocorticoides! → HAS + Hipocalemia + Retenção Fluidos Se Sem Corticoide) COU-AA 301 (mCRPC Pós-Docetaxel): OS HR 0.65! COU-AA 302 (mCRPC Pré-Docetaxel): OS HR 0.81! LATITUDE (mHSPC De Alto Risco): OS HR 0.62! (+ ADT)
PARP INIBIDORES (BRCA1/2/HRR Mutados!): OLAPARIBE (PROFOUND): mCRPC + BRCA1/2 Mutação OS HR 0.64! = FDA Para mCRPC BRCA1/2+ RUCAPARIBE (TRITON3): mCRPC BRCA1/2 BRCA1/2 Testing: Todos mCRPC (Germline + Somatic)!
Lu-PSMA-617 (LUTETIUM-177 PSMA = TERANÓSTICA!): PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) = EXPRESSO Em > 95% Ca Próstata Mets! Lu-177-PSMA-617: Radioligand Therapy = Liga PSMA → Emite Radiação β (Interna!) VISION (2021, N Engl J Med): mCRPC PSMA+ Pós-AR+Quimio OS HR 0.62!!! PFS HR 0.40!!! = FDA 2022! = TERANÓSTICA! Ga68-PSMA-PET/CT: Diagnóstico! (Estadiamento Mais Sensível Que Cintilografia Óssea!) ```
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## Câncer de Bexiga e Renal
``` CÂNCER DE BEXIGA (UROTELIAL = TRANSICIONAL): HISTOLOGIA: Urotelial 90%! (Antiga = Células Transicionais), Escamoso 5% (Esquistossomose!), Adenocarcinoma ESTÁDIO: NMIBC (Não-Músculo Invasivo = Ta/T1/CIS = 70-75%!) vs MIBC (T2+ = 25-30%) NMIBC: RTU-V + BCG (Bacilo Calmette-Guérin = Imunoterapia Intravesical = ↑IL-2/IFN-γ Local!) MIBC: Cistectomia Radical (+ Derivação Urinária) + Quimio Neoadjuvante (Gem-Cis OU MVAC) METASTÁTICO (Cisplatina ELEGÍVEL = Cr < 1.5-2, ECOG 0-2, Audição OK!): GEM-CIS (Gencitabina+Cisplatina) = 1ª Linha Padrão (OS ~14m) MVAC (Metotrexato+Vimblastina+Doxo+Cisplatina) = Alternativa (Mais Tóxico!) SWITCH-MAINT (Pós-GemCis): AVELUMABE (Anti-PD-L1) Manutenção = OS HR 0.76!
CISPLATINA-INELEGÍVEL (1ª Linha Metastático): PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-052): PD-L1 CPS ≥ 10 → ORR 29%! = FDA Monotherapy ATEZOLIZUMABE (IMvigor210): PD-L1+ → ORR 27% GEMCARBOPLATIN (Carbo = Alternativa Cis) ± Imunoterapia
ENFORTUMABE VEDOTINA (PADCEV = Anti-NECTINA-4 ADC): Nectina-4 = Proteína Adesão Celular Expressa Em 97% Urotelial! PAYLOAD: MMAE (Auristatina E = Antimitótico) EV+PEMBROLIZUMABE (EV-302/KEYNOTE-A39, 2023): OS HR 0.47!!! (NUNCA VISTO EM BEXIGA!) PFS HR 0.45!!! = PADRÃO 1ª LINHA 2024! = Independente PD-L1 OU Elegibilidade Cisplatina!
CÂNCER RENAL (ccRCC = Clear Cell = 75%): BIOLOGIA VHL (Von Hippel-Lindau): VHL Gene Mutado/Deletado (90% ccRCC Esporádico!) → VHL Proteína ↓ → NÃO Degrada HIF-1α! HIF-1α ACUMULA → ↑VEGF (= ↑Angiogênese!), ↑PDGF, ↑EPO, ↑Glut-1! = TUMORES MUITO VASCULARIZADOS! (= Alvo TKIs Anti-VEGF!) DOENÇ VHL Hereditária: Hemangioblastomas + ccRCC + Feocromocitoma + Cistos Pancreáticos!
SUNITINIBE/PAZOPANIBE (1ª Geração = TKIs Anti-VEGFR): VEGFR1-3 + PDGFR + c-KIT Inibição Ensaios Iniciais = Standard (Antes IO!)
CABOZANTINIBE (Cabometyx = TKI Multi-VEGFR+MET+AXL): CABOSUN (Intermed/Pior Risco): Cabo > Sunitinibe (PFS 8.6 vs 5.3m! HR 0.48!)
IMUNOTERAPIA COMBINADA (MELHOR PRÁTICA 2024!): NIVOLUMABE + IPILIMUMABE (CheckMate 214 = 2018): Risco Intermediário/Pior (IMDC): OS HR 0.66! (Seguimento Longo!) Vs Sunitinibe CR 11% (Muito Maior Que TKI!) = Curativo Em Subgrupo? PEMBROLIZUMABE + AXITINIBE (KEYNOTE-426 = 2019): Todos IMDC: OS HR 0.68! PFS HR 0.69! ORR 59%! NIVOLUMABE + CABOZANTINIBE (CheckMate 9ER): OS HR 0.60! PFS HR 0.51! ORR 56%! = EXCELENTE! PEMBROLIZUMABE + LENVATINIBE (CLEAR): PFS HR 0.39!!! = MAIOR PFS Já Visto Em RCC! HIF-2α INIBIDOR: BELZUTIFAN (Welireg FDA 2021 Para VHL-RCC!) + mRCC Pós-IO/TKI ```
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## Referências
1. Beer TM, et al. "Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy (PREVAIL)." *N Engl J Med.* 2014;371(5):424–433. 2. Sartor O, et al. "Lutetium-177-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION)." *N Engl J Med.* 2021;385(12):1091–1103. 3. Powles T, et al. "Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer (EV-302/KEYNOTE-A39)." *N Engl J Med.* 2024;390(10):875–888. 4. Motzer RJ, et al. "Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma (CheckMate 214)." *N Engl J Med.* 2018;378(14):1277–1290. 5. Rini BI, et al. "Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma (KEYNOTE-426)." *N Engl J Med.* 2019;380(12):1116–1127.