## Cânceres Ginecológicos: Visão Molecular e Terapias Alvo
### Câncer de Colo do Útero (HPV-Related)
``` HPV E CARCINOGÊNESE CERVICAL: HPV (PAPILOMAVÍRUS HUMANO): Vírus DNA De Fita Dupla! ALTO RISCO (ONCOGÊNICOS!): HPV-16 (60%) + HPV-18 (10%) = 70% Cânceres Cervicais! HPV-31, 33, 45, 52, 58 = Também Alto Risco (Cobertos Gardasil 9!) BAIXO RISCO (Condilomas, NÃO Câncer): HPV-6 + HPV-11 (Verrugas Genitais!)
PROTEÍNAS ONCOGÊNICAS HPV: E6 (ONCOPROTEÍNA!): Liga P53 → Recruta E6-AP (Ubiquitina Ligase) → P53 UBIQUITINADO → DEGRADADO! = Sem P53 = SEM Parada Ciclo + SEM Apoptose DNA Danificado = INSTABILIDADE GENÔMICA! TAMBÉM Liga PDLIM2 (↑c-Myc Atividade) + Inibe LATS1/2 (Hippo Via) E7 (ONCOPROTEÍNA!): Liga RB (Retinoblastoma) → Disploca E2F → E2F ATIVO → Proliferação Descontrolada! = Sem RB = SEM Freio G1/S = Divisão Celular Incessante! TAMBÉM Degrada RB Via CULLIN-2 Complexo! E5: Ativa EGFR + Escape Imune (↓MHC-I)
PROGRESSÃO NIC → CÂNCER: NIC 1 (CIN 1) = HPV Leve: Koilócitos + Displasia 1/3 Inferior = AUTOLIMITADA Geralmente! NIC 2 (CIN 2) = Moderada: 2/3 Displásicos = PRÉ-CANCEROSA (Tratar Geralmente) NIC 3 (CIN 3) / Carcinoma In Situ = Severa: Toda Espessura Displásica = PRECURSOR DIRETO! Invasivo = Ultrapass Membrana Basal
VACINAS HPV: CERVARIX (2V = HPV 16+18): Previne 70% Cânceres Cervicais GARDASIL-4 (4V = 6+11+16+18): Previne Verrugas (6/11) + Câncer (16/18) GARDASIL-9 (9V = 6+11+16+18+31+33+45+52+58): COBRE 90% CÂNCERES CERVICAIS! Aprovado 9-45 Anos! (ACIP = 11-12 Anos Idealmente, Antes Exposição!) EFICÁCIA: 97-100% Para Tipos Vacinais Em Não-Expostas Previamente!
ESTADIAMENTO E TRATAMENTO COLO: ESTADIAMENTO FIGO 2018 (CLÍNICO + IMAGEM!): IA (Microscópico, Sem Invasão = Conização/Histerectomia Simples) IB-IIA (Limitado Ao Colo/Vagina Superior): IB1/IIA1 (< 4cm): Cirurgia (Radical Histerectomia + Linfadenectomia!) OU Quimiorad IB2/IIA2 (≥ 4cm): QUIMIORADIAÇÃO (QRT = Cisplatina 40mg/m² Semanal + RT!) = Padrão IIB-IVA (Parametrial/Pelve): QUIMIORADIAÇÃO (Sem Cirurgia Neste Estágio!) IVB (Metastático): Quimio Paliativa ± Imunoterapia CISPLATINA COMO SENSITIZER: Inibe Reparo DNA (Adutos) + Sinergismo Com RT!
TERAPIAS ALVO E IMUNOTERAPIA COLO: BEVACIZUMABE (GOG 240, 2014): 1ª Linha Metastático + Quimio Doublet OS: 17.0 vs 13.3m! HR 0.71! = 1ª TERAPIA ALVO APROVADA COLO METASTÁTICO! PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-826): PD-L1+ (CPS ≥ 1) = 1ª Linha Metastático + Quimio + Bevacizumabe OS HR 0.61! PFS HR 0.62! (CPS ≥ 1) = FDA 2021! PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-158) 2ª Linha TMB-H/MSI-H: ORR 12-17% Histologia-Independente TISOTUMABE VEDOTINA (TIVDAK): Anti-Tissue Factor (TF = Glicoproteína Superfície Células Tumorais = TF! Coagulação Ativação) Payload = MMAE (Monomethyl Auristatin E = Antimitótico!) = ADC! innovaTV 204: ORR 24%! PFS 4.2m! = FDA 2021 Para 2ª Linha = Importante Nova Opção Para Colo Refratário! ```
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## Câncer de Endométrio
``` CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR (TCGA/PROACTIVE 2013): TIPO I (ENDOMETROIDE = 70%): HIPERESTROGENISMO → Hiperplasia → Endometroide FR: OBESIDADE (Aromatase ↑Em Gordura → ↑Estrogênio!), Anovulação, TH Estrogênio SEM Progesterona GENÔMICA: Micro Instabilidade (MSI) 20-40%, Mutações PTEN (60-80%!), PIK3CA, KRAS, ARID1A PROGNÓSTICO: FAVORÁVEL (Grau 1-2 = > 90% Sobrevida 5 Anos Se Localizado!) TIPO II (SEROSO PAPILÍFERO = 10-15%): NÃO Relacionado Estrogênio = TP53 MUTAÇÃO (90%!!) = CGA COPIAR NÚMERO ALTO FR: BRCA1/2 (Discutível), Mulheres Pós-Menopausa Magras PROGNÓSTICO: MUITO RUIM (Dissemina Peritônio = Similar Ovário!)
ESTADIAMENTO FIGO 2023 (CIRÚRGICO!): IA: Útero Só (Invasão < 50% Miométrio) IB: Invasão ≥ 50% Miométrio II: Colo (Estroma) III: Extra-Uterino Pelve IV: Bexiga/Reto/Metástase
TRATAMENTO ENDOMÉTRIO: LOCALIZADO (I-II): Histerectomia Total + Ooforectomia Bilateral + Linfadenectomia Adjuvante: Braquiterapia (Vaginal) e/ou RT ± Quimio (Carboplatina+Paclitaxel) AVANÇADO/METASTÁTICO (III-IV) = PRIMEIRA LINHA: CARBOPLATINA + PACLITAXEL (Doublet = Padrão)! IMUNOTERAPIA (MSI-H/dMMR = ~25-30%): PEMBROLIZUMABE (RUBY 2022): 1ª Linha Avançado dMMR dMMR Coorte: PFS HR 0.30!!! OS HR 0.30!!! (MUITO IMPACTANTE) = FDA 2023 Para 1ª Linha Avançado MSI-H/dMMR! DOSTARLIMABE (GARNET): MSI-H 2ª Linha ORR 42%! IMUNOTERAPIA + TKI (pMMR = Sem MSI = Maioria Tipo I): LENVATINIBE + PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-775): pMMR Coorte 2ª Linha PFS HR 0.60! OS HR 0.65! = FDA 2021! Lenvatinibe (VEGFR1-3+FGFR1-4+PDGFR-β TKI Multi) = Sinergia Imune! ```
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## Câncer de Ovário
``` EPIDEMIOLOGIA E BIOLOGIA: TIPOS HISTOLÓGICOS: Alto Grau Seroso (HGSC = 70%!), Endometrioide, Células Claras, Mucinoso, LGSC ALTO GRAU SEROSO (HGSC): TP53 Mutado 96%!! (Universal = TODOS Praticamente!) BRCA1/2 Mutação: 15-20% Hereditário + 5-7% Somático (= ~22% Total!) Homologous Recombination Deficiency (HRD): 50% HGSC Total (Via BRCA ou Outras HRR Mutações) = HRD = SENSÍVEL A PLATINA! + PARP INIBIDORES = ALVO MAJOR
MARCADORES: CA-125: Sensibilidade 80% HGSC Avançado, Mas Pouco Específico (↑ Endometriose, Fibromas, GI!) = MONITORAÇÃO RESPOSTA (Cai Com Tratamento Sucesso!) HE4 (Human Epididymis Protein 4): ↑Especificidade; ROMA Score = CA-125 + HE4 Combinado! BRCA1/2 TESTING: Todos Ovário HGSC! (Terapêutico = PARP Inibidores + Familiar Risk!)
TRATAMENTO OVÁRIO (BASE = PLATINA!): CIRURGIA DE CITORREDUCÃO MÁXIMA (CIRURGIA DEBULKING!): Meta: Doença Residual 0 (Sem Nenhum Tumor Visível!) = MELHOR PROGNÓSTICO! QUIMIO ADJUVANTE/NEOADJUVANTE: CARBOPLATINA AUC5 + PACLITAXEL 175mg/m² Q3W × 6 Ciclos IP (Intraperitoneal Quimio) = Benefício Em Selecionados (Menor Tolerância, Maior Toxicidade) BEVACIZUMABE: GOG-0218 (2011): Carbo+Pacli+BEV → BEV Manutenção × 12M: PFS HR 0.72! ICON7 (2011): Similar Resultado = FDA Para 1ª Linha + Recorrência Platina-Sensível
PARP INIBIDORES (REVOLUÇÃO OVÁRIO!): MECANISMO: PARP1/2 = Poly ADP-Ribose Polymerase = Repara SSBs (Single Strand Breaks)! INIBIÇÃO PARP → SSBs Acumulam → Quando Replicação → Colapso Forquilha → DSBs! Células NORMAIS: Reparam DSBs Via HRR (BRCA1/2 Funcional!) Células BRCA1/2 Mutadas (HRD!): NÃO Conseguem HRR → SYNTHETIC LETHALITY = MORTE! PARP INIBIDORES APROVADOS: OLAPARIBE (Lynparza): PFS + Manutenção 1ª Linha + Recorrência SOLO-1 (2018, N Engl J Med): BRCA-mut → Manutenção Olaparibe × 2 Anos (Pós-Resp Platina) PFS HR 0.30!!! (mPFS NR vs 13.8m = NÃO ALCANÇADO!!!) = PARADIGMA! OS @ 5 Anos: 42.1% vs 33.2% = Benefício Absoluto 9%! NIRAPARIBE (Zejula): PRIMA Trial (Todos BRCA + HRD): PFS HR 0.43! (HRD Global) RUCAPARIBE (Rubraca): ARIEL3: Manutenção Pós-Platina HRD TESTING (BeyondBRCA!): Foundation One, Myriad myChoice CDx = Detecta BRCA + HRD Score (LOH + TAI + LST) HRD Positivo + BRCA-mut → Melhor Resposta PARP Inibidores! HRD Positivo BRCA-WT → Benefício Intermédio (PRIMA: HR 0.43)
RECORRÊNCIA OVÁRIO (= INEVITÁVEL EM AVANÇADO!): PLATINA-SENSÍVEL (> 6M Intervalo Livre Platina): Re-Tratar Com Platina! + Bevacizumabe OU PARP Inibidor Manutenção PLATINA-RESISTENTE (< 6M): Agentes Não-Platina (Gemcitabina, Pegylated Doxorrubicina) Mirvetuximabe Soravtansina (Anti-FR-α ADC = FORWARD-I, 2022): FRα-Alta = FDA 2022! FRα = Receptor Folato α = Amplamente Expresso Em Ovário! + Payload MAYTANSINOID DM4! PFS HR 0.65! ORR 42%! = Importante Para Platina-Resistente FR-α Alto ```
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## Referências
1. Tewari KS, et al. "Improved survival with bevacizumabe in advanced cervical cancer (GOG 240)." *N Engl J Med.* 2014;370(8):734–743. 2. Colombo N, et al. "Pembrolizumabe plus chemotherapy in cervical cancer (KEYNOTE-826)." *N Engl J Med.* 2021;385(20):1856–1867. 3. Moore K, et al. "Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (SOLO-1)." *N Engl J Med.* 2018;379(26):2495–2505. 4. Eskander RN, et al. "Pembrolizumabe plus chemotherapy in advanced endometrial cancer (RUBY)." *N Engl J Med.* 2023;388(23):2159–2170. 5. Monk BJ, et al. "First-line atezolizumabe plus bevacizumabe and chemotherapy for advanced cervical cancer." *J Clin Oncol.* 2023;41(23):3901–3912.