## Câncer de Pulmão: Epidemiologia e Classificação
``` CÂNCER DE PULMÃO (= #1 MORTALIDADE ONCOLÓGICA GLOBAL!): INCIDÊNCIA: 2.2 Milhões Casos/Ano; 1.8 Milhões Óbitos/Ano = 18% Todos Óbitos CA BRASIL: ~30.000 Casos/Ano! FATORES DE RISCO: TABACO (#1 = 85% CP!) = Dose-Resposta (Pack-Years = Maços×Anos!) 20 Pack-Years = Triagem Por LDCT! (Low-Dose CT) RADÔNIO (#2 = Gás Natural = Solo/Edifícios!) = #1 Não-Fumantes CP! AMIANTO (= Mesotelioma = Mas Também CP!), Sílica, Arsênio, Cromo! DPOC (= Inflamação Crônica → ↑Risco CP 2-3×!)
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA: NSCLC (NON-SMALL CELL = 85%!): ADENOCARCINOMA (#1 GERAL = 40%!): Padrão LEPÍDICO (= "Crescimento Ao Longo Septos" = Pior Em SITU → Invasor!) PERIFÉRICO (≠ Escamoso) = UM Nódulo Periférico (Nem Sempre)! MAIS COMUM EM NÃO-FUMANTES + MULHERES! MUTAÇÕES: EGFR (15-35%!), ALK (3-7%!), ROS1, BRAF, MET, KRAS G12C (15-25%!) ESCAMOCELULAR (SQUAMOUS = 25-30%): CENTRAL (Hilo/Brônquio Principal!) = Hemoptise Precoce! Fumantes! Homens Mais Velhos! MUTAÇÕES: EGFR Menos! = FGFR1, DDR2, PI3KCA! Squamous Specifics = Anti-VEGF NÃO (↑Hemorragia Brônquica!) CÉLULAS GRANDES (5-10%): Indiferenciado = Mau Prognóstico NECs (Neuroendócrino Grandes Células): LCNEC SCLC (SMALL CELL = 15%!): CÉLULAS PEQUENAS (= NEUROSSECRETÓRIAS!) = MUITO Maligno = Cresce RÁPIDO! Quase SEMPRE FUMANTES! Síndromes Paraneoplásicas: SIADH (↓Na!), Sínd. Cushing (ACTH Ectópico!), Eaton-Lambert (VGCC!) ESTADIAMENTO SCLC: LIMITADO (1 Hemitórax = Cabe Em 1 Campo RT!) vs EXTENSO (= IV = Metastático!) RESPTRESPONDE BEM QUIMIO (Mas RECIDIVA RÁPIDA = INTRINSECAMENTE Resistente Depois!)
DIAGNÓSTICO: TC TÓRAX (= 1ª Linha!) ± TC Abdome/Pelve + TC/RNM Crânio BIÓPSIA OBRIGATÓRIA (= Histologia + MOLECULAR TESTING!): BRONCOSCOPIA: Central (Lavado + Biópsia Brônquica) EUS/EBUS (Ecobroncoscopia): Linfonodos Mediastinais! TC-GUIADO: Nódulo Periférico PET-CT: Estadiamento! (↑Metabolismo → Nódulos Pequenos Metastáticos!) RNM CRÂNIO: OBRIGATÓRIO Estadiamento III-IV E Todos SCLC! MOLECULAR (NGS PAINEL = NECESSÁRIO ANTES 1ª LINHA!): EGFR (Exons 18-21!), ALK, ROS1, BRAF V600E, MET Exon 14, KRAS G12C, NTRK, RET! + PD-L1 (TPS OU CPS)! + TMB (Tumor Mutational Burden = Alta = ↑Resposta ICI!) BIÓPSIA LÍQUIDA (ctDNA = Sangue): Alternativa Se Tecido Insuficiente OU Resistência! ```
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## Mutações Oncogênicas e Inibidores Alvo
``` EGFR (EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR): LOCALIZAÇÃO: 15-35% NSCLC Adenocarcinoma (= 40-50% ASIÁTICOS! 15% CAUCASIANOS!) MUTAÇÕES SENSÍVEIS: EXON 19 DELEÇÃO (= Ex19Del = 45%!) + EXON 21 L858R (= 40%!) = "EGFR Common Mutations" = Respondem Bem A Todos TKIs! RARAS: Exon 18 G719X, Exon 20 Inserção (Amivantamabe!), Exon 21 L861Q RESISTÊNCIA ADQUIRIDA (= INEVITÁVEL ~1 Ano!): T790M "Gatekeeper Mutation" (50%!) T790M → Metástase De Exon 20 = OSIMERTINIBE 3ª Gen Supera!
EGFR TKIs (INIBIDORES TIROSINA QUINASE EGFR): 1ª GERAÇÃO (REVERSÍVEL): Erlotinibe, Gefitinibe, Icotinibe 2ª GERAÇÃO (IRREVERSÍVEL! = Covalente! = Liga Cys797): Afatinibe, Dacomitinibe 3ª GERAÇÃO (SUPERA T790M!): OSIMERTINIBE (TAGRISSO = MELHOR!) FLAURA 2018 (1ª Linha Vs 1ª Gen TKI Em EGFR+): PFS Mediana: 18.9M (Osimertinibe) vs 10.2M (Comparador)! HR 0.46!!! SG 3A: 54% vs 44%! = OSIMERTINIBE = PADRÃO 1ª LINHA EGFR! FLAURA2 (Osimertinibe + Quimio): PFS 25.5M vs 16.7M! = Combinação Em Alto Risco Recidiva ADAURA (Adjuvante Estágio IB-IIIA Ressecado + EGFR+): ↓83% Recorrência! OS HR 0.49!!! = OSIMERTINIBE ADJUVANTE APROVADO FDA 2020! TOXICIDADE TKIs: RASH ACNEIFORME (Face/Tronco = ↑Rash = Prediz Resposta!), Diarreia, Paroniquia, Pneumonite Intersticial (Afatinibe ↑!)
ALK REARRANJO (EML4-ALK = "FUSION ONCOGENE"): INCIDÊNCIA: 3-7% NSCLC (= Adenocarcinoma, Jovens, Não-Fumantes, Histologia Signet-Ring!) DIAGNÓSTICO: FISH (Gold Standard) OU IHC (Screening) OU NGS (Painel Molecular)! ALK TKIs: CRIZOTINIBE (1ª Gen = MET+ROS1 Também!): PFS 10.9M → PROFILE 1014 ALECTINIBE (2ª Gen = MAIS SNC!): ALEX 2017 (Alectinibe vs Crizotinibe 1ª Linha): PFS Mediana: 34.8M vs 10.9M!!! HR 0.43! (= Quase 3 ANOS DE PFS!) SNC: Alectinibe 12% Progressão vs 45% Crizo! (= Melhor Penetração BHE!) = ALECTINIBE = PADRÃO 1ª LINHA ALK! BRIGATINIBE (2ª Gen = ALTA Potência!): ALTA Trial vs Crizotinibe = PFS 24M vs 11M LORLATINIBE (3ª Gen!): POLESTAR + CROWN (Vs Crizotinibe): PFS Não Atingida! = Para Resistência 2ª Gen OU 1ª Linha Em Alto Risco SNC! TOXICIDADE: Bradicardia (Alectinibe!), Edema, Hiperlipidemia (Lorlatinibe!), HTA!
ROS1 REARRANJO (1-2% NSCLC): Frequente: CD74-ROS1, SLC34A2-ROS1 CRIZOTINIBE (Também Funciona!) OU ENTRECTINIBE (Melhor SNC!) REPOTRECTINIBE (Nova 3ª Gen = Supera Resistência!)
KRAS G12C (15-25% NSCLC ADENOCARCINOMA = MAIS COMUM MUTAÇÃO CP!): KRAS G12C = Cys Nas 12 → INIBIDORES COVALENTES! SOTORASIBE (LUMAKRAS! = 1ª KRAS i FDA 2021!): CodeBreaK-100: ORR 37% + PFS 6.8M Em KRAS G12C+ (2ª+ Linha) ADAGRASIBE (KRYSTAL-1): ORR 43% + Combo Com Anti-PD1 = ↑↑ Resposta! KRAS G12D, G12V = Sem Inibidor Aprovado Ainda!
MET EXON 14 SKIPPING (3-4% NSCLC): Mutação Que Remove Sítio De Degradação MET → MET Constitutivamente Ativo! CAPMATINIBE + TEPOTINIBE (= METi Aprovados!) ORR 50-67%! ↑Em Escamoso E Adenocarcinoma NOTA: MET Amplificação (= Mecanismo Resistência EGFR TKIs!)
RET REARRANJO (1-2%): PRALSETINIBE + SELPERCATINIBE (RET Inibidores Seletivos!) ORR 64-71%
BRAF V600E (1-3% NSCLC): DABRAFENIBE + TRAMETINIBE (= Mesmos Melanoma!) ORR 64%! ```
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## Imunoterapia e SCLC
``` PD-L1 E IMUNOTERAPIA EM NSCLC: PD-L1 (TPS = TUMOR PROPORTION SCORE = % Células Tumorais): ≥ 50%: PEMBROLIZUMABE MONOTERAPIA (= 1ª LINHA!) KEYNOTE-024 2016: Pembrolizumabe vs Quimio (PD-L1 ≥ 50%): PFS: 10.3M vs 6.0M! HR 0.50! SG 5A: 31.9% vs 16.3%!!! (= Imunoterapia = Sobrevida Longa Sem Quimio!) EFEITOS ADVERSOS MENORES (irAEs) Que Quimio = Tolerância! 1-49%: PEMBROLIZUMABE + QUIMIO (= NSDLC Combinação!) KEYNOTE-189 (Adenocarcinoma): Pembro+Pemetrexedo+Platina vs Quimio: PFS 9.0M vs 4.9M! KEYNOTE-407 (Escamoso): Pembro+Carboplat+Paclitax vs Quimio: PFS 6.4M vs 4.8M! < 1%: QUIMIO ± BEVACIZUMABE OU COMBO ICI+QUIMIO ATEZOLIZUMABE (Anti-PD-L1!) MONO E COMBINADO NIVOLUMABE + IPILIMUMABE (CheckMate 227/9LA): PD-L1 ≥ 1% = Nivo+Ipi ± 2 Ciclos Quimio = SG 5A 24% vs 14%! PD-L1 < 1% = Adicionar 2 Ciclos Quimio = Ainda Benefício! DUVALUMABE CONSOLIDAÇÃO (PACIFIC TRIAL): Estágio III NSCLC Irressecável + Radioterapia+Quimio → DURVALUMABE × 12 Meses! PFS 16.8M vs 5.6M! SG 5A 42.9% vs 33.4%! = PADRÃO OURO ESTÁGIO III!
REGRAS IMUNOTERAPIA NSCLC: EGFR/ALK POSITIVO: NÃO DAR IMUNOTERAPIA COMO 1ª LINHA! (= TKIs 1ª!) ICI Em EGFR+/ALK+ = Muito Menos Eficaz + Mais Tóxico (Pneumonite!) Usar ICI Apenas Pós-Progressão TKI + QUIMIO!
SCLC (CÉLULAS PEQUENAS): LIMITADO (= 30% = Cabe Em RT Campo!): QUIMIO-RT CONCOMITANTE = CURA POTENCIAL! (20-30% Sobrevida 5A) ESQUEMA: Cisplatina + Etoposídeo × 4 Ciclos + RT Torácica Hiperfracionada (45 Gy / BID) IRRADIAÇÃO CRANIANA PROFILÁTICA (PCI): Estágio Limitado = ↓Meta SNC = ↑Sobrevida! EXTENSO (= 70% = Metastático!): ESQUEMA 1ª LINHA: CARBOPLATINA + ETOPOSÍDEO + ATEZOLIZUMABE OU DURVALUMABE: IMpower133 2018 (Atezolizumabe + Quimio): SG 12.3M vs 10.3M! HR 0.76! = 1ª Imunoterapia Aprovada SCLC! CASPIAN 2019 (Durvalumabe + Quimio): SG 13.0M vs 10.3M! HR 0.73! RESPOSTA INICIAL ALTA (70-80%!) MAS RECIDIVA RÁPIDA! SCLC RECORRENTE: TOPOTECANO (= Padrão Mas Mínimo Benefício = ORR 15%) OU LURBINECTEDIN (2ª Linha)
QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL NSCLC: PLATINA-DOBLETE (= Cisplatina OU Carboplatina + 2ª Droga): PEMETREXEDE (= Antifolato = Para Não-Escamoso!) + Cisplatina PACLITAXEL + Carboplatina (= Escamoso + Qualquer) GENCITABINA + Cisplatina (= Escamoso Preferido OU Carcinoma Misto) BEVACIZUMABE ADD-ON (Anti-VEGF = E BEVACIZUMABE BIOSIMILAR): ECOG 4599: Bev + Carbo + Paclitaxel vs QT: SG 12.3M vs 10.3M (Adenocarcinoma Não-Escamoso!) CONTRAINDICAÇÃO BEVACIZUMABE: ESCAMOSO (↑Hemoptise Fatal!), HTA, AVC, Hemoptise! ```
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## Referências
1. Ramalingam SS, et al. "Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC (FLAURA)." *N Engl J Med.* 2020;382(1):41–50. 2. Peters S, et al. "Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer (ALEX)." *N Engl J Med.* 2017;377(9):829–838. 3. Reck M, et al. "Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-024)." *N Engl J Med.* 2016;375(19):1823–1833. 4. Horn L, et al. "First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer (IMpower133)." *N Engl J Med.* 2018;379(23):2220–2229. 5. Skoulidis F, et al. "Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation (CodeBreaK 100)." *N Engl J Med.* 2021;384(25):2371–2381.