## Câncer de Pulmão: Biologia Molecular e Tratamento
### Epidemiologia e Classificação
``` EPIDEMIOLOGIA: 1ª CAUSA MORTE POR CÂNCER MUNDIAL (Ambos Sexos!) Incidência Crescente Em Não-Fumantes (Especialmente Mulheres Asiáticas = EGFR+/ALK+!) Tabaco = 85% Casos! (Mas Adenocarcinoma ↑ Em Não-Fumantes) Outros: Radônio (#2 EUA!), Amianto, Sílica, Benzeno
HISTOLOGIA (PRINCIPAIS): CPNPC (NSCLC = NON-SMALL CELL LUNG CANCER) = 85%: ADENOCARCINOMA = MAIS COMUM (50-60%): Periférico (Brônquios Menores + Alvéolos) NÃO-FUMANTE Mais Frequente! (EGFR+/ALK+ = Mais Comuns Em Adeno+Não-Fumante) SÓLIDO vs LEPÍDICO vs ACINAR vs PAPILAR vs MICROPAPILAR (Histopatológico!) PET-CT Mais FDG-Ávido Que Outros Subtipos CARCINOMA ESCAMOSO = 25%: Central (Grandes Brônquios) FUMANTE (Mais Associado) Hiperplasia Escamosa → Displasia → Ca In Situ → Invasivo SCC Cavita (Diferente Adeno)! + Hipercalcemia (PTHrP!) Frequente FGFR1 Amp (20%) + DDR2 Mut (4%) + PIK3CA (16%) = Alvos Em Desenvolvimento LARGE CELL CARCINOMA: Indiferenciado, Pior Prognóstico ADENOESCAMOSO: Misto (< 5%)
CPPC (SCLC = SMALL CELL LUNG CANCER) = 15%: NEUROENDÓCRINO! (Células de Culdmann = Kulchitsky-Like) Marcadores: CROMOGRANINA A + SINAPTOFISINA + CD56 (= Neuroendócrino) QUASE 100% EM FUMANTES! TP53 + RB1 Mutações (100%!!) = "Por Isso Impossível Tratar Alvo?" DLL3 (Delta-Like Ligand 3 = Notch Pathway) = ↑Expresso Em SCLC RESPOSTA DRAMÁTICA QUIMIO (70-80% Resposta Inicial = SCLC Sensível!) MAS: RECAÍDA RÁPIDA = "RESISTÊNCIA UNIVERSAL" = Pior Prognóstico PARANEOPLÁSICOS Frequentes: SIADH, Eaton-Lambert, Encefalopatia Anti-Hu/Anti-Ri ```
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## Biomarcadores NSCLC
``` PAINEL MOLECULAR COMPLETO NSCLC (TESTAR TODOS = GUIA TERAPÊUTICA!):
EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor = ERBB1): FREQUÊNCIA: 10-15% EUA/Europa; 30-40% ÁSIA! MUTAÇÕES SENSITIZERS (Respondem EGFR-TKI): EXON 19 DELEÇÃO (45%!): Del746-A750, etc EXON 21 L858R (40%!): Leucina→Arginina (Ponto) EXON 18 G719X, EXON 21 L861Q (Menores) MUTAÇÕES RESISTÊNCIA: T790M (EXON 20, Portão Resistência = 60% Resistência 1ª/2ª Gen TKIs!) → Osimertinibe Supera T790M! EXON 20 INSERÇÃO: Amivantamabe+Lazertinibe (PAPILLON = FDA 2024!)
ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase): FREQUÊNCIA: 3-5% NSCLC (= EML4-ALK Fusão = Inversão Cromossomo 2!) JOVENS + Não-Fumantes + Adeno! DETECÇÃO: FISH (Goldstandard Histórico) OU IHQ (D5F3 = Alta Concordância FISH) NGS Captura Também
ROS1 (= Tirosina Quinase Orfã): 1-2% NSCLC; Similar ALK Em Perfil (Jovem+Não-Fumante+Adeno) Crizotinibe Inicial (= CROS Trial); Entrectinibe (= SNC Penetração!)
BRAF V600E: 2-4% NSCLC Adeno; Dabrafenibe+Trametinibe = FDA Pulmão!
MET EXON 14 SKIP: 3-4%; Capmatinibe (GEOMETRY Mono-1!) + Tepotinibe (VISION!)
KRAS G12C: ~13% NSCLC Adeno (= MAIS COMUM DRIVER Em Caucasianos!); Fumante SOTORASIBE (Lumakras) = CODEBREAK 100: ORR 37.1%! FDA 2021! ADAGRASIBE (KRYSTAL-1): ORR 42.9%! FDA 2022!
NTRK (Neurotrophic Tyrosine Kinase 1/2/3 Fusão): < 1% (Mas Larotrectinibe = ORR 75% PAN-TRK! Histologia-Agnostic FDA!)
RET (Rearranged During Transfection Fusão): 2%; Selpercatinibe (LIBRETTO-001 ORR 64%!) + Pralsetinibe
ERBB2/HER2 (Mutação Exon 20): 3-4%; T-DXd (DESTINY-Lung01 ORR 55%! FDA 2022!)
PD-L1 (Para ICI = Imunoterapia): TPS (Tumor Proportion Score = Células TUMORAIS Positivas): < 1% = PD-L1 Negativo 1-49% = Baixo ≥ 50% = ALTO = MAIOR BENEFÍCIO PEMBROLIZUMABE MONO! ```
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## Tratamento NSCLC
``` EGFR-MUTANTE (LINHA 1): OSIMERTINIBE (Tagrisso = 3ª GERAÇÃO = FAVORITO!): Inibe EGFR Wt + Del19/L858R + T790M! (Liga Covalente Cys797) CRUZA BHE! (↓Metástases Cerebrais!) FLAURA (Osimertinibe vs 1ª Gen TKI 1ª Linha): PFS HR 0.46!!! mPFS 18.9 vs 10.2m! OS HR 0.80! ↓Progressão SNC = 6% vs 15%! (↑BHE Penetração Confirmada!) FDA 2018! = PADRÃO 1ª LINHA EGFR+ AGORA! ADJUVANTE (ADAURA, Estádio IB-IIIA, EGFR+, Pós-Ressecção): DFS HR 0.17!! (83% Redução Recorrência!) = FDA 2020 ADJUVANTE! OSIMERTINIBE + QUIMIO (FLAURA2): Osimertinibe + Carboplatina+Pemetrexede: PFS HR 0.62! (= Melhor Que Osimertinibe Mono = Para Alta Carga Metástases?) OS Imatura (Segura Opção Para Início Agressivo)
GEFITINIBE/ERLOTINIBE (1ª Gen = MENOS USADOS HOJE): T790M Resistência Em 50-60% (= Motivo Osimertinibe Preferível)
ALK-POSITIVO (LINHA 1): LORLATINIBE (Lorbrena = 3ª GERAÇÃO = MELHOR OPÇÃO?): Supera Todas Resistências ALK (G1202R, I1171T, etc) + EXCELENTE BHE! CROWN (Lorlatinibe vs Crizotinibe 1ª Linha): PFS HR 0.28!! = MAIS BAIXO JAMAIS VISTO EM ALK! mPFS Lorlatinibe: NÃO ALCANÇADO (vs 9.3m Crizo)! Progressão SNC: ↓Dramática! (12M SNC-PFS = 96% vs 60%!) OS HR 0.72 (Imatura Mas Tendência!) FDA 2021! = Considerado 1ª Linha Por Muitos Guidelines
ALECTINIBE (Alecensa = 2ª GERAÇÃO): ALEX (Alectinibe vs Crizotinibe 1ª Linha): PFS HR 0.34!! mPFS 34.8 vs 10.9m! SNC: Progressão ↓ (12% vs 41%!) = AINDA FAVORITO Em Muitos Centros (Menos EAs CNS Que Lorlatinibe?)
BRIGATINIBE (Alunbrig = 2ª Gen): ALTA BHE Penetração! ALTA Atividade!
CRIZOTINIBE (1ª Gen = HISTÓRICO): Agora Raramente Usado (T790M + BHE Pobre)
PD-L1 ≥ 50% (SEM Driver EGFR/ALK): PEMBROLIZUMABE MONO (KEYNOTE-024, PD-L1 ≥ 50%, 1ª Linha): PFS HR 0.50!! OS HR 0.63! mOS 26.3 vs 13.4m! FDA 2016! = 1ª Aprovação ICI 1ª Linha NSCLC! PEMBROLIZUMABE MONO (KEYNOTE-042, PD-L1 ≥ 1%): OS HR 0.81 (PD-L1 ≥ 1%); HR 0.77 (≥ 20%); HR 0.69 (≥ 50%)! = Benefício Maior Com ↑PD-L1!
TODOS PD-L1 (PEMBRO + QUIMIO): KEYNOTE-189 (Pembro + Carbo/Pem, Adeno SEM Driver): OS HR 0.56!! = TODOS PD-L1 Ganham Com Combinação! FDA 2018! = PADRÃO 1ª Linha Adeno Sem Driver! KEYNOTE-407 (Pembro + Carbo+Taxane, ESCAMOSO): OS HR 0.71! FDA 2018!
NIVO+IPI (CHECKMATE 227): NIVO 3mg/kg Q2W + IPI 1mg/kg Q6W: TMB ≥ 10 Mut/Mb = OS HR 0.78!; PD-L1 ≥ 1% = OS HR 0.73! FDA 2020! = Alternativa Sem Quimio (Se TMB Alto)
SCLC: 1ª LINHA: CARBOPLATINA+ETOPOSÍDEO (EP) = Histórico EP+ATEZOLIZUMABE (IMpower133): OS HR 0.70! = FDA 2019! EP+DURVALUMABE (CASPIAN): OS HR 0.75! FDA 2020! LURBINECTEDINA (2ª Linha, ORR 35%) FDA 2020! DLL3 ALVO: Tarlatamab (DLL3+CD3 Bispecífico, SCLC 2ª+): ORR 40%! FDA 2024! ```
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## Referências
1. Soria JC, et al. "Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (FLAURA)." *N Engl J Med.* 2018;378(2):113–125. 2. Mok TS, et al. "Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-024)." *Lancet.* 2016;388(10064):1905–1916. 3. Solomon BJ, et al. "Lorlatinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (CROWN)." *N Engl J Med.* 2020;383(21):2018–2029. 4. Peters S, et al. "Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer (ALEX)." *N Engl J Med.* 2017;377(9):829–838. 5. Gandhi L, et al. "Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-189)." *N Engl J Med.* 2018;378(22):2078–2092.