Câncer de Próstata: Da Biologia ao Tratamento
Biologia Molecular
``` RECEPTOR ANDROGÊNICO (AR): Fator Transcrição Ligante-Dependente (Família Receptor Nuclear, NR3C4) Testosterona (T) → 5α-REDUTASE (Tipo II, Próstata) → DHT (Mais Potente = 10× Afinidade AR!) DHT/T + AR → AR Dimeriza + Translocação Nuclear → ARE (Androgen Response Elements) → TRANSCRIÇÃO: KLK3 (= PSA = Calicreína-3 = BIOMARCADOR!) KLK2, FKBP51, TMPRSS2-ERG (Fusão = 50% PCa!) ↑Proliferação, ↑Sobrevida, ↑Diferenciação Epitelial
TMPRSS2-ERG FUSÃO (50% PCa Luminal A): Androgênio → ↑TMPRSS2 (Androgênio-Responsivo) + ERG (ETS TF Oncogene) → Fusão Aberrante → ERG Superexpresso = ↑Invasão+↑MigRação
PTEN LOSS (20-40% Localizado, 60-80% Metastático): PTEN → ↑PI3K→AKT (Sobrevida Tumoral) PTEN Loss + AR Sinalização = Synthetic Lethality-Like (Anti-AR + AKT-I?)
p53 + RB (Avançado): Perdidos em CRPC Avançado/Neuroendócrino
NEUROENDÓCRINO (CRPC-NE): Pós-ARPi (Enzalutamida etc.) → Tumores Transdifenciam Para NE SYNAPTIC: Sinaptofisina + Cromogranina A + NCAM Sem AR! Sem PSA! → Resistência Absoluta ARPi → Platinum (Carboplatin+Etoposido) Útil ```
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Estadiamento e Diagnóstico
``` PSA (Prostate-Specific Antigen = KLK3): Normal: < 4 ng/mL (Mas Depende Idade! > 65a = Até 6.5?) PSA Density (PSA/Volume Próstata): > 0.15 = ↑Risco PSA Free/Total Ratio: Baixo Ratio = ↑Câncer (Vs BPH = ↑PSA Livre) PSA Velocity: ↑ > 0.75 ng/mL/ano = Suspeito Limitações: Benigno (BPH, Prostatite, UTI) Também ↑PSA! Rastreamento: ACS Discutir 50a (40a Se Negro/BRCA2 Familiar)
BIÓPSIA (GOLD STANDARD): Sistemática 12 Cores Transretal (TRUS-Guided) OU Fusão MRI-Guiada (MpMRI PIRADS ≥ 3) ISUP Grading (Atual): GG1 (Gleason 3+3 = 6): Indolente, Vigilância Ativa! GG2 (3+4 = 7): Baixo-Intermediário GG3 (4+3 = 7): Alto-Intermediário GG4 (4+4 ou 4+5 ou 5+4 = 8): Alto Risco GG5 (9-10): Muito Alto Risco
ESTADIAMENTO: D'Amico (Localizado): Baixo/Intermediário/Alto Risco STAMPEDE/CHAARTED: M1 = Metastático de Alto Volume (≥ 4 Mets Ósseas ou Viscerais)
PSMA-PET (68Ga-PSMA OU 18F-DCFPyL): PSMA = Prostate-Specific Membrane Antigen (FOLH1, Glutamate Carboxypeptidase II) Superexpresso em PCa (100-1000× vs Tecido Normal!) OSPREY/LOCATE: Detecta Recorrência Bioquímica (PSA < 1 ng/mL!) Mudou Estadiamento Em 27-35% (vs Conventional Imaging) = FDA 2020/2021! ```
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ADT (Privação Androgênica)
``` ORQUIECTOMIA BILATERAL (Castração Cirúrgica): T < 50 ng/dL (Castrate Level) Permanente, Barata, Imediata Psicologicamente Difícil → Maioria Prefere Médica
GnRH AGONISTAS (LHRH Agonistas): Leuprolida (Lupron Depot), Goserelina (Zoladex), Histrelina, Buserelina Mecanismo: Estimulação Contínua GnRH-R → DESSENSIBILIZAÇÃO → ↓LH+FSH → ↓T! FLARE! Inicial (Primeiros 7-14 Dias = ↑T ANTES de Cair!): Causa: Agonista Causa ↑LH+↑T (Antes da Dessens) Riscos: Obstrução Medular Espinhal (Metástases Ósseas!), Retenção Urinária, ↑Dor PREVENÇÃO: Bicalutamida 50mg QD × 4 Semanas ANTES E DURANTE Início!
GnRH ANTAGONISTAS: Degarelix (Firmagon, SC Mensal): Liga GnRH-R → BLOQUEIO IMEDIATO → ↓T em 3 Dias (MUITO Mais Rápido = SEM FLARE!) FDA 2008 (PCa Avançado) Relugolix (Orgovyx, ORAL!): HERO Trial (vs Leuprolida): ↓T Mais Rápido; ↓MACE 54% vs 2.9%! (CV Benefit!) FDA 2020 = PRIMEIRO GnRH Antagonista Oral! Preferido em Doença CV ou Risco Alto Flare
EAs DA ADT (CASTRAÇÃO MÉDICA/CIRÚRGICA): Hot Flashes (Ondas de Calor = 80%) Disfunção Erétil + ↓Libido Osteoporose (↓BMD, Fraturas!) → Denosumabe/Zoledronato Profilaxia! Sarcopenia (↓Massa Muscular), ↑Gordura Visceral Síndrome Metabólica (↑Glicose, ↑TG, ↑PA) DM2 + DCV Risco ↑ (Longo Prazo ADT!) Ginecomastia (↑Estrógenos, ↑FSH Sem T Supressão) Cognitivo: Memória ↓ (Debatido) ```
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CSPC vs CRPC e Tratamento
``` CSPC (Castration-Sensitive = Metastático Hormonossensível): ADT SOZINHA = PADRÃO ANTIGO (Não Mais Suficiente!)
ADT + DOCETAXEL (CHAARTED 2015): mOS 57.6 vs 44.0m! (Alto Volume!) HR 0.61! = CAMBIO PARADIGMA! STAMPEDE (Similar Benefício): +22.8m Sobrevida vs ADT Só! EAs: Neutropenia (Nadir Dia 14 do Ciclo), Neuropatia, Fadiga
ADT + ABIRATERONA+PREDNISOLONA (LATITUDE 2017): OS HR 0.62!!! (49.7 vs 24.7m!); FDA 2018! STAMPEDE Abi: HR 0.61; 3a OS 83% vs 76%!
ADT + ENZALUTAMIDA (ARCHES, ENZAMET): ARCHES: rPFS HR 0.39! ENZAMET: OS HR 0.67!; mOS NR vs 33.5m!
ADT + APALUTAMIDA (TITAN 2019): OS HR 0.67! rPFS HR 0.48! mOS NR vs 30m! FDA 2019!
CRPC (CASTRATION-RESISTANT = T < 50 ng/dL + PROGRESSÃO PSA): Mecanismos de Resistência: AR Amplificação (↑AR Proteína = Mais Sensitivo a Pouquíssima Androgênio!) AR Mutação GOF (W742C/T = Bicalutamida Vira AGONISTA) AR Splice Variant (AR-V7 = Splicing Exon 3 = Constitutivo ATIVO SEM LIGANTE!) CYP17A1 Intratumaral (Síntese Androgênio Intracrina = De Novo!) Bypass (Neuroendócrino, PI3K, WNT)
ABIRATERONA (Zytiga/Yonsa = CYP17A1 INIBIDOR): CYP17A1 = Converte 17-OH-Pregnenolona → DHEA + Androstenediona (Precursores T/DHT) Adrenal + Intratumoral = Fontes de Androgênio em CRPC! Com PREDNISONA (Compensa ↓Cortisol + ↑Mineralocorticóide) COU-AA-301 (Pós-Docetaxel): OS 14.8 vs 10.9m! HR 0.65! COU-AA-302 (Quimio-Naive): OS HR 0.81!
ENZALUTAMIDA (Xtandi = AR ANTAGONISTA 2ª Geração): Liga AR → ↓AR Nuclear Translocação + ↓DNA Binding + ↓Coativadores (NÃO Vira Agonista Como Bicalutamida!) PREVAIL (CRPC Quimio-Naive): OS HR 0.71!; rPFS HR 0.19! AFFIRM (Pós-Docetaxel): OS 18.4 vs 13.6m! HR 0.63!
APALUTAMIDA (Erleada = AR Antagonista 2ª Gen): Similar Enzalutamida; Mais Lipo-Fílico nmCRPC (Não-Metastático, PSA Subindo): SPARTAN = MFS HR 0.28!!! mMFS 40.5 vs 16.2m! FDA 2018 nmCRPC + 2019 mHSPC (TITAN)
DAROLUTAMIDA (Nubeqa): Estrutura DIFERENTE (Não Penetra BHE Tão Bem = ↓EAs CNS!) ARAMIS (nmCRPC): MFS HR 0.41! FDA 2019! ```
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PARP Inibidores e PSMA-617-Lutécio
``` PARP INIBIDORES (HRD = Homologous Recombination Deficiency): BRCA1/2 Germinais (5-10% mCRPC) + BRCA2 Somático (15% mCRPC) = HRR DEFICIENTE! Synthetic Lethality: Célula HRD Depende PARP Para Reparar SSBs → PARP Inibição = Letal!
OLAPARIBE (Lynparza, AstraZeneca+MSD): PROfound (mCRPC HRD+ Pós-ARPi): BRCA1/2 GRUPO: OS HR 0.42!!! rPFS HR 0.34!!! HRR GRUPO: OS HR 0.69; rPFS HR 0.49! FDA 2020! (Primeiro PARP Aprovado PCa!)
RUCAPARIBE (Rubraca): TRITON3 (mCRPC BRCA1/2): rPFS HR 0.61! FDA 2020! (Pós-ARPi + QT)
NIRAPARIBE + ABIRATERONA (BRCA1/2+): MAGNITUDE: rPFS HR 0.53 BRCA+! FDA 2023!
EAs PARP: Anemia (Mais Comum!), Náusea, Fadiga, Trombocitopenia
PSMA-617-LUTÉCIO-177 (Lu-177-PSMA-617, Pluvicto): PSMA = Glutamate Carboxypeptidase II (Superexpresso PCa) Lu-177 = Emite β⁻ + γ (Diagnóstico + Terapia!) PSMA-617 = Ligante PSMA → Internaliza → Radiação Intratumoral! VISION Trial (mCRPC Pós-ARPi+Docetaxel, PSMA-PET+): rPFS 8.7 vs 3.4m! HR 0.40!!! OS 15.3 vs 11.3m! HR 0.62! FDA 2022! = REVOLUCIONOU CRPC Avançado! EAs: Fadiga, Náusea, ↓WBC/Hb (Médula Óssea), Xerostomia (Glândulas Salivares PSMA+!) Contraindicação: PSMA-PET Negativo (Não Funciona = Selecionar Bem!) ```
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Referências
- Sweeney CJ, et al. "Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer." *N Engl J Med.* 2015;373(8):737–746.
- Fizazi K, et al. "Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer." *N Engl J Med.* 2017;377(4):352–360.
- de Bono J, et al. "Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer." *N Engl J Med.* 2020;382(22):2091–2102.
- Sartor O, et al. "Lutetium-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer." *N Engl J Med.* 2021;385(12):1091–1103.
- Davis ID, et al. "Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer." *N Engl J Med.* 2019;381(2):121–131.