Câncer de Ovário: Biologia e Tratamento
Epidemiologia e Patologia
``` EPIDEMIOLOGIA: 5ª Causa de Morte por Câncer em Mulheres (Mais Letal Ginecológico) ~315.000 Casos/Ano Mundialmente; Mortalidade 70% Diagnosticado Estágio III-IV! Sobrevida 5 Anos (Todos Estágios): ~48%; Estágio I = 92%, Estágio IV = 29% MOTIVO Alta Mortalidade: Assintomático Inicial → Diagnóstico Tardio
FATORES DE RISCO: Nulliparidade (↑Ciclos Ovulatórios = Microtrauma Epitelial) Endometriose (Células Claras + Endometrioide!) BRCA1 (59-68% Risco Vitalício) + BRCA2 (13-23%) Lynch Syndrome (MSH2 = ↑↑ Risco Endometrioide) Hormônio Reposição (TH Estrogênio Pós-Menopausica Leve ↑Risco) PROTETORES: Contraceptivo Oral (↓50%!), Ligadura Trompas, Amamentação
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA: CARCINOMAS EPITELIAIS (90% Total): SEROSO ALTO GRAU (HGSC = 70%): TP53 97%! + BRCA1/2 Germinais 15% + Somáticos 7%! Muito Agressivo; Peritoneal Disseminação; HER2 Amp Raro (< 5%) SEROSO BAIXO GRAU (LGSC = 5%): KRAS+BRAF Mutações! Mais Indolente, Menos Resposta Platina ENDOMETRIOIDE (10%): ARID1A+PIK3CA+PTEN = Endometriose-Relacionado; MSI-H (Lynch!) CÉLULAS CLARAS (10%): ARID1A+PIK3CA = Endometriose!; Resistência Platina; ↑HIF-1α MUCINOSO (3-5%): KRAS G12D; Distinto (Raramente = Metástase Gástrica/GI Excluir!) NÃO-EPITELIAIS: DISGERMOMA: Jovens; LD↑; Altamente Sensível Quimio+Radioterapia = CURÁVEL! TERATOMA MALIGNO, CARCINOMA EMBRIONÁRIO: Raro; AFP+β-hCG Marcadores! GRANULOSA (Estromal): Inibina B Marcador; Estrógeno-Secretante; Recidiva Tardia (10-15 Anos)
MARCADORES TUMORAIS: CA-125 (MUC16): ↑HGSC (80% Casos!); Também ↑Endometriose, DIP, Menstruação, Gravidez! Monitoração Resposta + Recidiva (NÃO Para Rastreamento - PLCO Trial = Sem Benefício!) HE4 (WFDC2): Mais Específico que CA-125 (Menos ↑ Benigno) ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm): CA-125 + HE4 + Menopausa Status AFP+β-hCG: Germinativas ```
---
BRCA e HRD
``` BRCA1 e BRCA2 (Tumores Supressores): Reparo DNA por HR (Homologous Recombination): DSBs (Double-Strand Breaks) → RPA Coating ssDNA → ATR → RAD51 Filamento (Via BRCA2!) BRCA1: Forma Complexo (BARD1+PALB2+BRCA2 = BRCA1-Associated Genome Surveillance Complex!) Ativa RAD51 Recombinase → HR! BRCA2 (FANCD1): Liga RAD51 + Desloca RPA → RAD51:ssDNA = HR! BRCA LOF → SEM HR → Usa NHEJ (Propenso a Erros!) + PARP Reparo SSBs
HRD (HOMOLOGOUS RECOMBINATION DEFICIENCY): BRCA1 Germinal (10-12%): Câncer Ovário + Mama BRCA1 Somático (5-7%): Tumor Específico BRCA2 Germinal (5-7%): Ovário + Mama (Homens Também!) BRCA2 Somático (2%): Tumor-Specific BRCA-Like (BRCAness = HRD sem BRCA Mut): RAD51C/D Germinais (1-3%) PALB2, BRIP1, RAD54L, ATM (Menor Risco) RAD51 Foci Ausentes (Funcional HRD Mesmo Sem Sequência Mutation) Metilação Promotor BRCA1 (= Epigenético Silenciamento = "Sporadic BRCA1") TOTAL HRD-ALTO: ~50% HGSC!
TESTES HRD CLÍNICOS: Sequenciamento Germinal BRCA (Sangue) NGS Somático Tumor (BRCA Somático + Outras HRR Genes) GENOMIC SCAR TESTS: LOH (Loss of Heterozygosity), Telomeric AI, LST (Large-Scale Transitions) Myriad myChoice HRD Score ≥ 42 = HRD+; FoundationOne CDx HRD+ = Prediz Resposta PARP Inibidores MESMO SEM BRCA MUTAÇÃO!
SYNTHETIC LETHALITY (PARP + HRD): Normal: DSB → BRCA2 → HR (Preciso!) HRD (Sem BRCA2): DSB → NHEJ (Impreciso, Mas Funciona) PARP Inibição Em HRD: SSBs Não Reparados → DSBs → Sem HR → NHEJ Sobrecarregado → Replicação Fork Collapse → MORTE CELULAR SELETIVA! = LETAL SÓ Para Células HRD (Células Normais Com 1 Cópia BRCA OK = Sobrevivem!) ```
---
1ª Linha: Quimioterapia e Manutenção
``` PADRÃO DE CUIDADO 1ª LINHA (Carcinoma Epitelial Avançado III-IV): CITORREDUÇÃO CIRÚRGICA (Primary Debulking Surgery = PDS): Meta: Doença Residual = 0 (R0 = MELHOR PROGNÓSTICO!) R0 vs R2 (> 1 cm): OS Diferença ENORME! Intervalo Debulking (IDS): Quimio Neo-Adj → Cirurgia → Quimio Adjuvante EORTC 55971 + CHORUS: IDS ≈ PDS (OS Similar Quando Não-Ressecável de Início)
QUIMIOTERAPIA (6 CICLOS): CARBOPLATINA AUC5-6 + PACLITAXEL 175mg/m² Q3 Semanas = PADRÃO GLOBAL! GOG-158 (vs Cisplatina+Paclitaxel): Carboplatina = Igual Eficácia + Menos Neurotóxico! Dose-Dense (Paclitaxel Semanal): JGOG3016 = ↑PFS 28.2 vs 17.5m! (Japão) AGO-OVAR, GOG-0262 = Sem Diferença (Ocidente!) IP (Intraperitoneal): GOG-172 = ↑OS 16m vs IV! Mas Toxicidade Alta → Menos Adotado
BEVACIZUMABE 1ª LINHA: ICON7 (Europa, Risco Baixo+Alto): Beva + Carbo+Paclitaxel: PFS 21.8 vs 20.3m (Leve) GOG-218 (USA, Estágio III-IV): Carbo+Paclitaxel+Beva → Beva Manutenção: PFS 14.1 vs 10.3m! HR 0.72! BENEFÍCIO MAIOR Em: Alto Risco (IV OU III R2 > 0) → PFS Maior + OS Trend Dose: 15mg/kg Q3 Semanas × 6 Ciclos → 12-18 Ciclos Manutenção (Total) EAs: HAS, Proteinúria, Trombose Arterial, Fístula, Perfuração GI (< 1%)
PARP INIBIDORES 1ª LINHA (MANUTENÇÃO PÓS RESPOSTA À QUIMIO): OLAPARIBE (SOLO-1, BRCA Germinal/Somático, Estágio III-IV Em RC/RP): vs Placebo: PFS HR 0.30!!! (7-Ano Follow-Up: 67% vs 5% Free of Progression Se RC!) FDA 2018! PAOLA-1 (Olaparibe + Bevacizumabe vs Beva Só, HRD/BRCA/Todos): PFS Hr 0.59 (Todos); BRCA+ = HR 0.33!!!; HRD+ = HR 0.43!!! FDA 2020!
NIRAPARIBE (PRIMA, Todos Estágios Avançados = HRD+ e HRD-): vs Placebo: HRD+ = PFS HR 0.43!!! mPFS 21.9 vs 10.4m! HRD- (= BRCA WT+HRD-): PFS HR 0.68 (Menos Impressivo Mas Ainda Significativo!) FDA 2020! (ÚNICO APROVADO INDEPENDENTE BRCA/HRD = Todos Pacientes Elegíveis) EAs: Trombocitopenia (Monitorar CBC Semanal × 4 Semanas → Mensal)
VELAPARIBE + CARBOPLATINA (VELIA/GOG-3005): Velaparibe + Carbo+Paclitaxel → Manutenção: BRCA+ PFS 34.7 vs 22.0m! HR 0.44! FDA 2020!
AVALIAÇÃO RESPOSTA: Após 6 Ciclos: CT Abdomen+Pelve + CA-125 RC = Sem Doença Imagiológica + CA-125 Normal RP = ≥ 30% ↓ Lesões Mensuráveis EP/Progressão = Definição Critérios RECIST ```
---
Recidiva
``` RECIDIVA SENSÍVEL À PLATINA (≥ 6 Meses Do Final de Platina): MAIORIA Responde a Reintrodução Platina (ORR 30-50%)! CARBOPLATINA + GEMCITABINA OU CARBO + PACLITAXEL OU CARBO + DOXO-LIP
PARP MANUTENÇÃO 2ª LINHA: OLAPARIBE (STUDY-42 = Olaparibe vs Placebo Pós-QT Sensível): BRCA: PFS 8.4 vs 4.8m! HR 0.35!!! FDA 2014! HRD: PFS 7.4 vs 3.8m! FDA + NICE Aprovado!
NIRAPARIBE (NOVA): BRCA: PFS 21.0 vs 5.5m! HR 0.27!!! RUCAPARIBE (ARIEL3): HRD+: PFS 13.6 vs 5.4m! HR 0.35!!!
RECIDIVA RESISTENTE À PLATINA (< 6 Meses De Platina OU DURANTE): Mono QT (Expectativa: ORR 10-20%): Gemcitabina 1000 mg/m² D1+D8 Q3W Doxorrubicina Lipossomal (Doxil 40-50 mg/m² Q4W) = Menos Cardiotóxico! Topotecan (IV 1.5 mg/m² D1-5 Q3W OU 4 mg/m² D1+D8+D15) Bevacizumabe + Quimio: ↑PFS 1-2m (Athos/AURELIA)
MIRVETUXIMAB SORAVTANSINE (Elahere = ADC Anti-FRα + DM4 = Maytansinoide): FRα (Folate Receptor Alpha) = Superexpresso Em Células Claras + HGSC! MIRASOL (Mirvetuximab vs Quimio Mono, FRα+ Plat-Resistente): mPFS 5.6 vs 3.8m! HR 0.65! mOS 16.5 vs 12.7m! HR 0.67! FDA 2022/2023! Teste FRα (VENTANA FOLR1 IHQ, ≥ 75% Células 2+ = FRα Positivo) EAs: Ocular (Blured Vision/Keratopathy = Monitorar Oftalmo!), Fadiga, Náusea
LUVELTAMAB TAZEVIBULIN (LSE = FRα ADC, SORAYA → Em Andamento) ```
---
Referências
- Moore K, et al. "Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer." *N Engl J Med.* 2018;379(26):2495–2505.
- González-Martín A, et al. "Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer." *N Engl J Med.* 2019;381(25):2391–2402.
- Ledermann J, et al. "Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer." *Lancet Oncol.* 2014;15(11):1234–1244.
- Monk BJ, et al. "MIRASOL: A randomized, open-label phase III trial comparing mirvetuximab soravtansine with chemotherapy in platinum-resistant ovarian cancer." *J Clin Oncol.* 2023;41(17):3167–3178.
- Burger RA, et al. "Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer." *N Engl J Med.* 2011;365(26):2473–2483.