## Câncer de Mama: Biologia Molecular e Terapias Alvo
### Subtipos Intrínsecos e Diagnóstico
``` SUBTIPOS MOLECULARES (PAM50 Gene Signature): LUMINAL A (40-50% DE TODOS CÂNCERES!): ER+ / PR+ / HER2-negativo / Ki67 BAIXO (< 14-20%) = MELHOR Prognóstico! Crescimento Lento Tratamento Principalmente HORMONAL (Endócrino)!
LUMINAL B (20-30%): ER+ / ± PR+ / ± HER2+ / Ki67 ALTO (> 14-20%) = Pior Prognóstico Que A (Mais Proliferativo) Tratamento: Hormonal + Quimioterapia (± Anti-HER2 Se HER2+)
HER2-ENRIQUECIDO (15-20%): ER-/PR-/HER2 AMPLIFICADO (FISH: Razão HER2/CEP17 ≥ 2 OU Cópias ≥ 6!) = Historicamente Muito AGRESSIVO (Sem Trastuzumabe!) AGORA = ALTAMENTE TRATÁVEL (Trastuzumabe + Pertuzumabe + Quimio!)
TRIPLO NEGATIVO (TNBC = 15-20%): ER-/PR-/HER2-NEGATIVO = Sem Alvo Hormonal, Sem HER2 = MAIS AGRESSIVO, PIOR PROGNÓSTICO! SUBtipagem TNBC (Lehmann 2016): BL1 (Basal Like 1): Alta Proliferação, BRCA1mut, Responde Platina! BL2 (Basal Like 2): Ativação Receptor Crescimento M (Mesenchymal): Stem-Like, Resistência LAR (Luminal AR): AR+! = Enzalutamide? IMUNO-HISTOQUÍMICA: PD-L1 (CPS ≥ 10) = Imunoterapia!
HER2 TESTING (IHC + FISH REFLEX): IHC 0 ou 1+: HER2-negativo (Histórico) → Mas Agora: IHC 1+ OU IHC 2+/FISH-neg = "HER2-LOW" (Nova Classificação 2022!) HER2-LOW (IHC 1+ OU 2+/FISH-) = CANDIDATO T-DXd! (Revolutionou Campo!) IHC 2+ → FISH/ISH CONFIRMATÓRIO! (IHC 2+ = Equívoco!) IHC 3+ = HER2-Positivo (Sem Precisar FISH) FISH+ (Razão ≥ 2 OU ≥ 6 Cópias) = HER2-Positivo ```
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## Terapias Anti-HER2
``` HER2 (RECEPTOR TIROSINA QUINASE ERBB2 = 17q12): AMPLIFICADO → Homodimeriza + Heterodimeriza (Com EGFR/HER1, HER3, HER4) → Constitutivamente Ativo → RAS/MAPK (Proliferação!) + PI3K/AKT (Sobrevida!)
TRASTUZUMABE (HERCEPTIN = Anticorpo Monoclonal Anti-HER2): MECANISMO: Liga Domínio IV HER2 Extracelular → ↓Dimerização + ↓Sinalização + ADCC (Anticorpo-Dependent Cellular Cytotoxicity via NK Cells Via Fc!) ADJUVANTE: HERA (2005, N Engl J Med): 1 Ano Trastuzumabe = Benefício Sobrevida Livre Doença! NSABP B-31 + NCCTG N9831: ↓Recorrência 52%! = APROVADO 2006! METASTÁTICO: Slamon 2001 (N Engl J Med): Chemotherapy ± Trastuzumabe = OS 25.1 vs 20.3m! HR 0.80 CARDIOTOXICIDADE: Disfunção VE (NÃO Dose-Dependente = Reversível!) Monitorar Fração Ejeção (FEVE) Q3M! = Se < 50% → Pausa + Cardio! MECANISMO: HER4 Inibição → ↓Cardioprotecção? (Diferente De Antraciclinas = Dose-Dep!)
PERTUZUMABE (PERJETA = Inibe HER2 Domínio II = Bloqueia Dimerização HER2-HER3!): CLEOPATRA (2012, 2015): Pertuzumabe + Trastuzumabe + Docetaxel vs Trastuzumabe + Docetaxel OS: 56.5 vs 40.8 meses! HR 0.68! = HISTÓRICO (Prime Vidas-Metastático!) = PADRÃO OURO 1ª Linha HER2+ Metastático NEOADJUVANTE: TRYPHAENA / NeoSphere: ↑pCR Com Duplo Bloqueio!
T-DM1 (TRASTUZUMABE EMTANSINA = KADCYLA = ADC!): = Trastuzumabe + Linker + Emtansina (DM1 = Inibidor Microtúbulo = Maitansinoide!) MECANISMO: Liga HER2 → Endocitose → Lisossomo Cliva Linker → DM1 Liberado Dentro = Mata! EMILIA (2012): T-DM1 vs Capecitabina+Lapatinibe (2ª Linha HER2+) OS: 30.9 vs 25.1m! HR 0.68! PFS HR 0.65! = Aprovado 2013! TH3RESA (3ª Linha): T-DM1 > TPC! HR 0.68!
T-DXD (TRASTUZUMABE DERUXTECANA = ENHERTU = ADC DE NOVA GERAÇÃO!): PAYLOAD: DXd = Deruxtecan = Inibidor TOPOISOMERASE I (Potente! Efeito Bystander!!) Cliva Dentro Tumor → DXd Difunde Células Vizinhas (= Bystander Effect = CHAVE!) DESTINY-BREAST04 (2022, N Engl J Med): HER2-LOW (1+ E 2+/FISH-)! T-DXd vs Quimio 2ª/3ª Linha: PFS: 9.9 vs 5.1m! HR 0.50! = REVOLUÇÃO = HER2-LOW AGORA TRATÁVEL! OS: 23.4 vs 16.8m! HR 0.64! = Mudou CATEGORIAS HER2 (HER2-Low = NOVA CLASSE Clínica!) DESTINY-BREAST03 (2021): T-DXd vs T-DM1 2ª Linha HER2+ Amplificado PFS HR 0.28!!! = ESMAGANTE (Maior Benefício Visto Em Câncer Mama Metastático!) = NOVO PADRÃO 2ª Linha HER2+ TOXICIDADE T-DXd: PNEUMONITE INTERSTICIAL! (5-15%, Até Grau 5 Fatal!) = Monitorar! GI (Náusea, Vômito), Neutropenia ```
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## Luminal (ER+) e Triplo Negativo
``` TERAPIA ENDÓCRINA (ER+ = LUMINAL A/B): RECEPTOR DE ESTROGÊNIO (ER = ESR1): Ligante (E2) → ER Liga ERE No DNA → Transcrição Genes Proliferação (c-Myc, Ciclina D1!) TAMOXIFENO (SERM = Selective ER Modulator): ANTAGONISTA Em Mama, AGONISTA Em Útero (= ↑Ca Endometrial Risco!) METABOLISMO: CYP2D6 Converte Tamoxifeno → ENDOXIFENO (ATIVO 100×!) GENÓTIPO CYP2D6: Poor Metabolizers → Menos Endoxifeno → Menos Eficaz? INTERAÇÃO: Fluoxetina/Paroxetina (CYP2D6 Inib) + Tamoxifeno = ↓Eficácia! PRÉ-MENOPAUSA: 1ª Escolha (Ovário Ainda Ativo = IA Não Funcionam Sozinhos!) EAs: Fogachos, TVP/TEP! (Fenômeno Trombótico = Vigilar!), Catarata INIBIDORES AROMATASE (IA = Anastrozol/Letrozol/Exemestano): Bloqueiam AROMATASE (CYP19A1) → ↓Conversão Androgênios → Estrogênio Periférico! APENAS Em PÓS-MENOPAUSA (Não Suprimem Ovário!) OU + GnRH Agonista Em Pré! VANTAGEM Sobre Tamoxifeno (Pós-Menopausa): ↑Eficácia! ↓TVP, ↓Ca Endometrial EAs: ARTRALGIA (= MUITO COMUM!), Osteoporose! (↓Estrogênio = ↓Osso = Bisfosfonato!) FULVESTRANTE (FASLODEX = SERD = Selective ER Degrader): Liga ER → DEGRADA ER Completamente (Não Apenas Bloqueia = SERD!) USO: 2ª Linha Pós-IA NOVO SERD ORAL (ELACESTRANT = 2023 FDA!): Mutação ESR1 (=Resistência IA → Elacestrant!)
CDK4/6 INIBIDORES + IA (1ª LINHA METASTÁTICO RE+ HER2-): MECANISMO: CDK4/6 → Fosforila RB → Libera E2F → Proliferação! INIBIÇÃO CDK4/6 → RB ATIVO → G1/S Bloqueio → ↓Divisão Celular! PALBOCICLIBE (IBRANCE): PALOMA-2 (+ Letrozol): PFS HR 0.58! (9.5m→14.5m?) PALOMA-3 (2ª Linha + Fulvestrante): PFS HR 0.50! OS Benefício Não Claro RIBOCICLIBE (KISQALI): MONALEESA-2 (+ Letrozol 1L): PFS HR 0.56! MONALEESA-3 (+ Fulvestrante 1L/2L): OS HR 0.72! (PRIMEIRO CDK4/6i SOBREVIDA 1L!) MONALEESA-7 (Pré-Menopausa!): OS HR 0.76! = CDK4/6i Também Em PRÉ! ABEMACICLIB (VERZENIO): MONARCH-2+3: OS Benefício!; ÚNICO Monotherapy Opção! MONARCHE (Adjuvante! Alto Risco HR+, 2 Anos Abemaciclib): ↓Recorrência = 2021 FDA! EAs: NEUTROPENIA (TODOS!), Diarreia (Abemaciclib ++!), QTc (Ribociclibe!)
TRIPLO NEGATIVO (TNBC): SACITUZUMABE GOVITECAN (TRODELVY = Anti-Trop2 ADC): Trop-2 (Trophoblast Cell-Surface Antigen 2) Superexpresso Em TNBC! ADC: Anticorpo Anti-Trop2 + Linker Hidrólisável + SN-38 (Metabólito Irinotecan = Topo I!) ASCENT (2021, N Engl J Med): TNBC Metastático 2ª+ Linha PFS: 5.6 vs 1.7m! HR 0.41!!! OS: 12.1 vs 6.7m! HR 0.48! = APROVADO FDA 2021 = PRIORIDADE TNBC Metastático!
PEMBROLIZUMABE (KEYTRUDA = Anti-PD-1) TNBC: KEYNOTE-522 (Neoadjuvante TNBC Estágio II-III!): Pembrolizumabe + Quimio Neoadj → Cirurgia → Pembrolizumabe Adjuvante × 9 Ciclos pCR: 64.8% vs 51.2%! (p< 0.001) = EFS HR 0.63! = APROVADO FDA 2021 Para Neoadjuvante TNBC Estágio II-III! KEYNOTE-355 (Metastático 1ª Linha, CPS ≥ 10): Pembrolizumabe + Quimio: PFS HR 0.65! (CPS ≥ 10) OS HR 0.73 (Pré-Spec) = APROVADO FDA 2022
OLAPARIBE (LYNPARZA = PARP Inibidor): PARA QUEM: BRCA1/2 MUTAÇÃO (Germline!) Em TNBC (E HER2- RE+ Também) BRCA1/2: Reparo Recombinação Homóloga! Sem BRCA = ↓HRR → PARP Dependente! OLAPARIBE Inibe PARP1/2 → Sem Reparo BER → Ruptura DNA Dupla Fita → MORTE! = SYNTHETHIC LETHALITY (BRCA_mut + PARP_inhib = SINERGIA FATAL Para Tumor!) OlympiAD (2017): BRCA1/2+ HER2- Metastático → Olaparibe vs Quimio PFS: 7.0 vs 4.2m! HR 0.58! = FDA 2018! OlympiA (Adjuvante!): BRCA1/2+ HER2- Alto Risco Pós-Neoadj → Olaparibe 1 Ano IDFS HR 0.58! DFS HR 0.63! = FDA 2022 Para Adjuvante! ```
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## Referências
1. Slamon D, et al. "Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2." *N Engl J Med.* 2001;344(11):783–792. 2. Modi S, et al. "Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer (DESTINY-Breast04)." *N Engl J Med.* 2022;387(1):9–20. 3. Bardia A, et al. "Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer (ASCENT)." *N Engl J Med.* 2021;384(16):1529–1541. 4. Schmid P, et al. "Pembrolizumabe plus chemotherapy in triple-negative breast cancer (KEYNOTE-522)." *N Engl J Med.* 2022;387(3):217–226. 5. Robson M, et al. "Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation (OlympiAD)." *N Engl J Med.* 2017;377(6):523–533.