Câncer de Mama: Biologia e Tratamento
Classificação Molecular
``` CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR (Perou/Sorlie 2000 - Padrão Ouro = PAM50 Gene Expression!):
LUMINAL A (30-40% dos Cânceres): RE+ e/ou RP+, HER2-, Ki-67 BAIXO (< 14%) Mais Diferenciado, Crescimento Lento Prognóstico = MELHOR Entre os Subtipos Tratamento: HORMONIOTERAPIA APENAS (QT Raramente Necessária!) Recaída Tardia Possível (5-10 Anos Após!) → Extender HT Para 10 Anos!
LUMINAL B: RE+/RP+/HER2- com Ki-67 ALTO (≥ 14%) = Luminal B HER2- RE+/RP±/HER2+ = Luminal B HER2+ Prognóstico Intermediário (Pior que A) Tratamento: HT + QT (± Anti-HER2 Se HER2+) OncotypeDX RS: RS < 18 = QT Poucos Benefícios; RS ≥ 26 = QT Claramente Útil (TAILORx 2018: RS 11-25 + Pré-Menopausa + N0 → QT + Hormônio = Mesmos Resultados!)
HER2-ENRIQUECIDO (15-20%): RE-/RP- (Maioria), HER2 3+ IHQ OU 2+ + FISH Amplificado Mais Agressivo! ↑Metástases Cerebrais! Tratamento: ANTI-HER2 (Trastuzumabe = Base + Pertuzumabe + Novos TKIs/ADCs)
TRIPLO-NEGATIVO (TNBC, 15-20%): RE-/RP-/HER2- (Todos Negativos!) BRCA1 Mutação Germinativa (20-30%) Mais Comum: Mulheres Jovens, Negras (Disparidade Saúde!) Claudin-Low, Mesenquimal, LAR Subtipos Moleculares Prognóstico Pior: Sem Alvo "Clássico" → Dependia Só de QT (Mas Agora Mudou!) Tratamento: QT ± Pembrolizumabe (PD-L1 CPS ≥ 10) ± PARP Se BRCA+ ± ADC Sacituzumabe
TESTE HER2: IHQ (Imunohistoquímica): 0/1+ = Negativo; 2+ = Equívoco → FISH; 3+ = Positivo! FISH: Amplificação Ratio HER2/CEP17 ≥ 2.0 OU Cópia HER2 > 6.0 HER2-LOW (Novo Conceito 2022!): IHQ 1+ Ou IHQ 2+ FISH- = HER2-Baixo (Antes = "Negativo") → T-DXd Benefício (DESTINY-Breast04)! ```
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Hormonioterapia no Câncer de Mama
``` MODULADORES SELETIVOS RE (SERMs): Tamoxifeno (SERM Clássico, 20mg QD): Agonista Parcial RE (Dependendo do Tecido!) = Antagonista em Mama + Agonista em Osso/Útero Metabolismo CYP2D6 → Endoxifeno (Ativo!) = Polimorfismo CYP2D6 = Variabilidade Resposta ADJUVANTE 5 Anos: ↓50% Recorrência; ↓31% Mortalidade! (EBCTCG 2005) 10 ANOS (aTTom, ATLAS): ↓1/3 Recorrência Tardia > 10 Anos! = ATENÇÃO AO COMPLIANCE EAs: Ondas de Calor (Hot Flashes), DVT/TEP (↑2×!), Endométrio (↑2.5×, Sangramento = Investigar!), Cataratas, Depressão, Disfunção Sexual NÃO com IRS Paroxetina/Fluoxetina (Inibe CYP2D6 → ↓Endoxifeno!)
Raloxifeno (SERM 2ª Geração): Não Estimula Endométrio (Diferença Key vs Tamoxifeno) STAR Trial: Raloxifeno ≈ Tamoxifeno Na Quimioprevenção (Mas ↓Útero EAs) Uso: Pós-Menopausa OU Osteoporose (Aprovado!)
INIBIDORES DE AROMATASE (IAs, Para Pós-Menopausa): Anastrozol + Letrozol (Não-Esteroidais, Competitivos, Reversíveis): Exemestano (Esteroidal, Irreversível) Mecanismo: ↓Aromatase → ↓Conversão Androgênios → Estradiol em Tecido Periférico Pós-Menopausa = Ovário Não Funciona (Aromatase Periférica = Principal Fonte Estrogênio!) ANASTROZOL vs TAMOXIFENO (ATAC 2002): DFS HR 0.87! Especialmente RE+ (HR 0.82!) EAs IAs: Artralgia (Mais Comum!), Osteoporose (↓BMD!), Ondas Calor, Disfunção Sexual Pré-Menopausa: IAs Sozinhos = INEFICAZES (Ovário Compensa!) → Sempre + OFS (Goserelina) SOFT/TEXT (Pré-Menopausa + OFS): Exemestano+OFS > Tamoxifeno+OFS (DFS ↑)!
SUPRESSÃO OVARIANA (OFS = Ovarian Function Suppression): Goserelina (Zoladex, GnRH Agonista): Paradoxo = Agonista → Dessensibilização → ↓LH/FSH → ↓E₂ Leuprolida (Lupron): Similar Indicação: Pré-Menopausa Alto Risco = OFS + IA (Texto = 5a: Exempt+OFS = 97.7% DFS 3a!)
FULVESTRANTO (FASL = Fulvestrant, "Pure Antiestrogen"): Antagonista ER Puro (Sem Efeito Agonista = Diferente de Tamox!) Mecanismo: Liga ER → ↓ER Dimerização + ↑ER Degradação (Downregulator!) FALCON (Fulvestranto vs Anastrozol 1ª Linha Metastático, RE+): PFS 16.6 vs 13.8m! (Especialmente Sem Metástases Viscerais!) CONFIRM (500 vs 250 mg): 500 mg Superior! Dose: 500 mg IM Mensal (D1, D15, D29 = 3 Iniciais, Depois Mensal)
CDK4/6 INIBIDORES (Revolução ER+/HER2- Metastático!): Mecanismo: CDK4/6 → ↑RB Fosforilação → ↑E2F → ↑S Phase Inibição CDK4/6 → ↓RB Fosfor → Rb Ativo → ↓E2F → G1 ARREST!
Palbociclibe (Ibrance, Pfizer): PALOMA-2 (Letrozol + Palbo vs Letrozol, 1ª Linha Metast.): PFS 27.6 vs 14.5m! HR 0.56! PALOMA-3 (Fulvestranto + Palbo): PFS HR 0.46! EAs: Neutropenia (Monitor CBC!), Fadiga, Náusea (OS Não Diferente Significativamente vs Letrozol Alone no PALOMA-3 OS Análise → Debatido)
Ribociclibe (Kisqali, Novartis): MONALEESA-2 (Letrozol + Ribo, Pós-Meno 1ª Linha): PFS HR 0.55! OS HR 0.76! MONALEESA-7 (+ OFS = PRÉ-MENOPAUSA 1ª Linha!): OS HR 0.71! ÚNICO Com OS Benef Pré-Meno! EAs Específico: QTc Prolongamento (ECG Baseline + Monitoração!)
Abemaciclibe (Verzenio, Lilly): CDK4 > CDK6 (Mais Seletivo) → Menos Neutropenia! MONARCH-2 (Fulvestranto + Abema, Metast. 2L): OS HR 0.76! 5a OS! monarchE (ADJUVANTE, N1-3 + Ki-67 ≥ 20%): iDFS HR 0.664! FDA 2021 = 1ª CDK4/6 ADJUVANTE! PODE Ser Dado Como MONOTHERAPY (Único CDK4/6 Aprovado Mono!) EAs: Diarreia (60%! → Antidiarreico Profilático), Menos Neutropenia vs Palbo/Ribo
mTOR INIBIÇÃO: Everolimo (Afinitor = Rapamicina Análogo): BOLERO-2 (Exemestano + Evero vs Exemestano, RE+ Refratário IA): PFS 6.9 vs 2.8m! HR 0.43!!! → FDA 2012 Usado 2-3L Após CDK4/6 (Se Não Já Usado) EAs: Mucosite (↑Com IAs), Pneumonite Não-Infecciosa (Monitor Imagem!), Hiperglicemia ```
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HER2+ Metastático
``` BACKBONE: TRASTUZUMABE (Herceptin, Anti-HER2 IgG1): Liga Domínio IV Extracelular HER2 → ADCC + ↓PI3K/AKT HERA (Adjuvante HER2+): OS HR 0.76! Padrão por Décadas! Associar com Pertuzumabe (Antidomínio II = Inibe Dimerização) = Mais Potente!
CLEOPATRA (1ª Linha Metastático, Pertuzumabe+Trastuz+Docetaxel vs Trastuz+Doc): mOS: 56.5 vs 40.8m! HR 0.68! (MAIOR OS REPORTADO Ca Mama HER2+ Metastático!) mPFS: 18.5 vs 12.4m! = PERTUZUMABE+TRASTUZUMABE+TAXANE = PADRÃO 1ª LINHA GLOBAL!
T-DM1 (Kadcyla, Trastuzumabe Emtansina = ADC Anti-HER2+DM1 = Inibe Microtúbulo): EMILIA (vs Capecitabina+Lapatinibe, 2ª Linha): mOS 29.9 vs 25.9m! PFS 9.6 vs 6.4m! KATHERINE (Adjuvante, Resíduo Doença Pós-NST): iDFS HR 0.50! = Se Resíduo = T-DM1!
T-DXd (Enhertu, Trastuzumabe Deruxtecan = ADC Anti-HER2 + Topo I Inibidor DXd): Bystander Effect FORTE (DXd Permea Membranas!) DESTINY-Breast03 (T-DXd vs T-DM1, 2ª Linha HER2+): PFS HR 0.28!!! mPFS: NR vs 6.8m! = REVOLUCIONOU 2L! = NOVO PADRÃO 2ª LINHA HER2+ METASTÁTICO! FDA 2022! DESTINY-Breast04 (HER2-LOW = IHQ 1+ ou 2+FISH-): vs Quimio Escolha Médico: mPFS 9.9 vs 5.1m! HR 0.50! OS HR 0.64! = FDA 2022! = HER2-LOW AGORA É ALVO! (Expandiu Indicação Para 60% dos RE+ "Negativos") EAs T-DXd: Náusea (70%!), Pneumonite Intersticial (GRAVE! 10.5%! Monitorar!), Neutropenia
LAPATINIBE (Tykerb, 1ª Geração Dual HER1/HER2 TKI): CEREBRAL PENETRANTE (Útil Para Metástases Cerebrais!) EXELoN: Combinação Lapatinibe + Capecitabina (Padrão Histórico 2L) Agora Suplantado por T-DXd e Tucatinibe!
TUCATINIBE (Tukysa, HER2-Seletivo TKI): HER2CLIMB (Tucatinibe+Capecitabina+Trastuzumabe vs Cap+Trastuz, 3L+): mOS 21.9 vs 17.4m! HR 0.66! Metástases Cerebrais Inclusas → Benefício EM Cérebro! FDA 2020! Útil Especialmente Metástases Cerebrais HER2+ ```
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Triplo-Negativo (TNBC)
``` QUIMIOTERAPIA BASE: Neoadjuvante Preferido (Aproveitar Para Avaliar Resposta!): AC (Doxo+Ciclofosfamida) × 4 → T (Paclitaxel) × 4 (Dose-Dense = DOSE-DENSA FDA) RC Patológica (pCR) = Melhor Prognóstico! Capecitabina (Adjuvante Após NST com Resíduo): CREATE-X = DFS HR 0.70!
PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-522, Neoadjuvante): Pembrolizumabe + Quimio (AC-T) vs Placebo + Quimio: pCR 64.8% vs 51.2%! (12.9 Diferença!) → Especialmente PD-L1 CPS ≥ 10 = 68.9% vs 54.9%! EFS HR 0.63! FDA 2021 (Neoadjuvante) + 2022 (Metastático PD-L1 CPS ≥ 10!) KEYNOTE-355 (Metastático): Pembrolizumabe + Quimio; CPS ≥ 10 = PFS HR 0.65, OS HR 0.73!
SACITUZUMABE GOVITECAN (Trodelvy, Anti-Trop-2+SN-38/Irinotecan Ativo ADC): ASCENT (R/R TNBC ≥ 2 Linhas): mPFS 5.6 vs 1.7m! HR 0.41! mOS 12.1 vs 6.7m! HR 0.48! = FDA 2021! EAs: Neutropenia (Grau 3/4 = 63%!), Diarreia (10% Grau 3/4, UGT1A1*28 Polimorfismo!)
OLAPARIBE/TALAZOPARIBE (PARP Inibidores Para BRCA+ TNBC): OlympiAD (Olaparibe vs Quimio, HER2- + gBRCA1/2 Mut): PFS HR 0.58! FDA 2018! EMBRACA (Talazoparibe): PFS HR 0.54! Teste BRCA Germinal = OBRIGATÓRIO em TNBC (e HER2- HR+ com certos critérios)!
BEVACIZUMABE (Anti-VEGF): Histórico (E2100: PFS ↑ Mas SEM OS) → Removido FDA 2011 ```
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Referências
- Slamon DJ, et al. "Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer." *N Engl J Med.* 2012;366(2):109–119.
- Cortés J, et al. "Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer." *N Engl J Med.* 2022;386(12):1143–1154.
- Finn RS, et al. "Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2016;375(20):1925–1936.
- Bardia A, et al. "Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer." *N Engl J Med.* 2021;384(16):1529–1541.
- Schmid P, et al. "Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer." *N Engl J Med.* 2020;382(9):810–821.