Câncer Gástrico: Biologia e Tratamento
Epidemiologia e Carcinogênese
``` EPIDEMIOLOGIA: 5ª Mais Incidente (1 Milhão/Ano) + 4ª Causa Morte (769.000/Ano) Alta Incidência: Japão, Coreia, China, Irã, Portugal (Corre Com H. pylori Prevalência) Baixa: América do Norte, África Subsaariana TENDÊNCIA: ↓Distal (Corpo+Antro, H. pylori Relacionado) mas ↑Proximal/Cárdia/GEJ (GERD + Obesidade)
H. PYLORI (HELICOBACTER PYLORI) = CARCINÓGENO TIPO I (WHO 1994): Prevalência: 50% Global (70-90% Países Em Desenvolvimento!) MECANISMO CARCINOGÊNESE: CagA+ Cepas (Cytotoxin-Associated Gene A): CagA Injetado por T4SS → Dephosforila SHP-2 → ↑PI3K+ERK + ↑NF-κB → Inflamação Crônica! VacA (Vacuolating Cytotoxin): Poro Mitocondrial → Apoptose + ↑Ca²+ SEQUÊNCIA: Gastrite Superficial → Gastrite Atrófica → Metaplasia Intestinal → Displasia → ADENOCARCINOMA CDX2 EXPRESSÃO: Metaplasia Intestinal = CDX2+ (= Intestinal Phenotype = Risco ↑ CG) ERRADICAÇÃO H. pylori: ↓50% Risco CG (Meta-Análise)! Rastreio Em Regiões Endêmicas!
VÍRUS EPSTEIN-BARR (EBV) EM CG: EBV-Associado = 10% Global (Mais Proximal, Fundo/Cárdia) Características: ↑PD-L1 (= Mais Resposta ICI!), ↑PIK3CA, ↑CDKN2A Metilação, MLH1 Silenciado (MSI!) EBV-Positivo CG = MELHOR Prognóstico + Mais Resposta ICI (Imunogeânico!) ```
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Classificação Molecular TCGA
``` TCGA 2014 = 4 SUBTIPOS MOLECULARES (295 Amostras):
- EBV-POSITIVO (10%):
EBV+ + PIK3CA Mutação Alta Freq. + CDKN2A Silenciamento Epigenético ↑PD-L1 (Ampl 9p24.1) = MAIS Responsivo ICI! JAK2 Amplificação (Outra Via Evasão) Localização: Cárdia Predominante + Homens Mais Comum
- MSI-H (22%):
Hipermutação = Alta TMB = ↑Neoantigênios = MAIS ICI RESPONSIVO! MLH1 Promoter Hipermeti Mais Comum (Vs Lynch = Germinal) ↑KRAS + ↑PIK3CA Mutações Localização: Antro (Distal) + Mulheres Mais Comuns (Vs EBV) + Idosos PROGNÓSTICO: MSI-H 1ª Linha ICI!
- GS (GENOMICALLY STABLE = 20%):
CDHD1 Mutações (CDH1 = E-Caderina! Silenciamento = Dif. Tipo Difuso) RHOA Mutações (Citoesqueleto, Invasão) CLDN18-ARHGAP Fusões (CLAUDIN-18 = ZOLBETUXIMAB ALVO!) Localização: Difuso (Células Em Anel de Sinete!), Jovens, Pior Prognóstico
- CIN (CHROMOSOMAL INSTABILITY = 50%):
Aneuploidia + LOH Frequente TP53 Mutações (> 70%!) + VEGFA Amp + HER2/ERBB2 Amp! EGFR, FGFR1, KRAS Amplificações Localização: Cárdia/GEJ Predominante + Intestinal Histológico HER2+ = CIN Subtipo!
TOPO (CLAUDIN-18.2): CLDN18.2 (Claudina-18.2) = Isoforma Específica de Estômago (Normal e CG) Expresso Em: ~40% CG (CLDN18 FISH 2+/3+); Pâncreas 20%; Pulmão Alguns ALVO ZOLBETUXIMAB + CAR-T (Em Desenvolvimento) ```
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Diagnóstico e Estadiamento
``` DIAGNÓSTICO: EDA+BIÓPSIA: Mínimo 6-10 Biópsias de Lesão Suspeita (OMS Rec.) ECOENDOSCOPIA (EUS): Estadiamento T (Local) = T1a/T1b (Mucosa vs Submucosa) = Crucial Para ESD! PET-CT: Metástases (Menos Sensível Que Cólon, CG Nem Sempre FDG-Ávido) TC Tórax+Abdome+Pelve: Estadiamento Standard
MARCADORES: CEA (Pouco Sensível/Específico), CA 72-4 (Melhor Correlação Gástrico) CA 19-9: Mais Para Pâncreas, Mas ↑ Em CG Avançado TESTES BIOMARCADORES: HER2 (IHQ + FISH Se 2+): ≥ 15% Tumores Elegíveis Trastuzumabe! PD-L1 CPS (Combined Positive Score): ≥ 1% (ICI) OU ≥ 5 (Nivolumabe Benefício Maior) OU ≥ 10 MSI/dMMR (PCR/IHQ) CLDN18.2 (IHQ ≥ 75% Células 2+/3+): Seleção Zolbetuximab FGFR2b (IHQ): Bemarituzumab (Em Estudo)
ESTADIAMENTO (TNM = AJCC 8ª): EGJ (Esôfago-Gástrico = GEJ) = Classificado Diferente (Siewert): Siewert I (1-5 cm Acima GEJ): Tratamento Esôfago Siewert II-III (GEJ±2cm OU < 5cm Abaixo): Tratamento Gástrico Geralmente ```
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Tratamento
``` HER2+ (15-20%): TOGA (Trastuzumabe + Cisplatina+5-FU OU Cape, 1ª Linha HER2 3+ OU 2+FISH+): OS 13.8 vs 11.1m! HR 0.74! (Somente HER2 3+ = HR 0.65!) FDA 2010! = PRIMEIRA TERAPIA ALVO CG! KEYNOTE-811 (Pembro+Herceptin+QT vs QT+Herceptin, HER2+): ORR 84.4% vs 75%! PFS HR 0.73! OS HR 0.79! FDA 2021! = TRIPLA 1ª LINHA HER2+ = Padrão? T-DXd (DESTINY-Gastric01, HER2+ ≥ 2L, Japão+Coreia): ORR 51% vs 14%! OS 12.5 vs 8.4m! HR 0.59! FDA 2021!
1ª LINHA (HER2- OU HER2 Status Desconhecido): DOUBLET QT: FOLFOX (5-FU+LV+Oxa) OU XELOX (Cape+Oxa) OU FOLFIRI (IRI) Cisplatina+5-FU (Histórico) = Mais Tóxico Que Oxa! + NIVOLUMABE (CHECKMATE 649 = Nivo+QT vs QT, PD-L1 CPS ≥ 5): CPS ≥ 5: OS HR 0.71! mOS 14.4 vs 11.1m! FDA 2021! CPS ≥ 1: OS HR 0.79! ALL: OS HR 0.80! + PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-590, GEJ/Esôfago; KEYNOTE-811 HER2+): GEJ/ESÔFAGO CPS ≥ 10: OS HR 0.62! mOS 13.9 vs 8.8m!
ZOLBETUXIMAB (Anti-CLDN18.2 IgG1 = Clinicamente Novo!): CLDN18.2 Alta Expressão (IHQ ≥ 2+ em ≥ 75% Células) = ~40% CG! SPOTLIGHT (Zolbetuximab+mFOLFOX6 vs mFOLFOX6): PFS 10.6 vs 8.7m! HR 0.75! OS HR 0.77! GLOW (Zolbetuximab+CAPOX): PFS 8.2 vs 6.8m! HR 0.69! OS HR 0.77! FDA 2024 (Breakthrough) → NRDL Aguardando Aprovação Formal!
2ª LINHA: RAMUCIRUMABE (Cyramza = Anti-VEGFR2, Mono OU + Paclitaxel): REGARD (Mono vs Placebo): OS HR 0.78! mOS 5.2 vs 3.8m! RAINBOW (+Paclitaxel vs Placebo+Paclitaxel): OS HR 0.77! mOS 9.6 vs 7.4m! FDA 2014! PACLITAXEL (Semanal ou Q3) = Alternativa 2L IRINOTECAN (Mono 2L) = Europa Mais Usado PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-059, PD-L1 CPS ≥ 1, 3ª Linha): ORR 16%!
MSI-H 1ª LINHA: PEMBROLIZUMABE + QT = ↑↑ Benefício (CPS ≥ 10 + MSI-H = ORR > 80%!) 2ª+ LINHA: Pembrolizumabe Mono Ou Nivolumabe! ```
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Referências
- Bang YJ, et al. "Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA)." *Lancet.* 2010;376(9742):687–697.
- Janjigian YY, et al. "First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649)." *Lancet.* 2021;398(10294):27–40.
- Shitara K, et al. "Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer." *N Engl J Med.* 2020;382(25):2419–2430.
- Wilke H, et al. "Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW)." *Lancet Oncol.* 2014;15(11):1224–1235.
- Shah MA, et al. "Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma." *Nat Med.* 2023;29(10):2535–2543.