Câncer Colorretal: Biologia Molecular e Tratamento
Sequência Adenoma-Carcinoma
``` VIAS MOLECULARES (Fearon & Vogelstein 1990 = Clássico):
VIA APC/WNT (80% CCR Esporádico): Célula Normal: APC Proteína Complexa (APC+Axin+GSK-3β) → ↑β-Catenina Fosforilação → Proteassomal Degradação APC Mutação (LOF, Cromossoma 5q21) → ↓Fosforilação β-Catenina → Acumula → Núcleo! β-Catenina Nuclear + TCF/LEF → ↑Ciclin D1 + ↑MYC → ↑Proliferação! PAF (Polipose Adenomatosa Familiar): APC Germinal = 100% Risco Câncer 40 Anos!
KRAS (40% CCR): KRAS G12D/G12V/G13D (Mutações Hot-Spot) KRAS Mut → GTPase Incapaz → KRAS Bloqueado GTP = Constitutivo ATIVO! → RAF→MEK→ERK E PI3K→AKT → Proliferação + Anti-Apoptose IMPLICAÇÃO TERAPÊUTICA: KRAS Mutado = Anti-EGFR INEFICAZ! (EGFR Upstream)
TP53 (75% CCR Avançado): Perde Checkpoint G1/S → Acúmulo Mutações Aparece TARDE na Sequência Adenoma→Carcinoma
SMAD4/TGF-β (30%): Supressor Tumor (Inibe Proliferação via TGF-β Sinalização) Mutação = ↑Invasão Tumoral
VIA SERRILHADA (Sessile Serrated Adenoma/Polyp): BRAF V600E + MLH1 Hipermeti (CpG Island Methylation = CIMP) → MSI-H Esporádico (MLH1 Epigenético!) Localização: Cólon Direito Predominante Prognóstico Especial (BRAF + MSI-H vs BRAF + MSS) ```
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Instabilidade de Microssatélites (MSI/MMR)
``` MMR (MISMATCH REPAIR): Repara Erros de Replicação em Sequências Repetidas (Microssatélites!) Proteínas MMR: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (Formam Dímeros: MutSα = MSH2+MSH6; MutLα = MLH1+PMS2) MMR DEFICIENTE (dMMR) → Acúmulo de Mutações em Microssatélites = MSI-H!
SÍNDROME DE LYNCH (HNPCC): Mutação Germinal em MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (Ou EPCAM Deletado = ↓MSH2) Risco CCR: 40-80% Ao Longo da Vida! (Depende do Gene) Também: Endométrio (60%!), Ovário, Estômago, Vias Urinárias Diagnóstico: Critérios Amsterdam II → Confirmação Genética Molecular Vigilância: Colonoscopia ANUAL a Partir de 20-25 Anos!
MSI-H/dMMR ESPORÁDICO (15% dos CCR): Hipermeti Promotor MLH1 (CpG Island Methylation) → Silencia MLH1 Expressão FREQUENTE com BRAF V600E (= Via Serrilhada Esporádica)
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS: MSI-H = ALTA CARGA MUTACIONAL (TMB-H) = ↑Neoantigênios = Imunogênico! MSI-H = BENEFÍCIO PEMBROLIZUMABE (INDEPENDENTE DO TIPO DE TUMOR!) KEYNOTE-158: Pan-Tumor MSI-H = ORR 33%! FDA 2017 (1ª Aprovação Tissue-Agnostic!)
ESTADO MSI NÃO ALTERA PROGNÓSTICO IGUAL EM TODOS: Estágio II MSI-H: Prognóstico MELHOR (Sobrevida ↑, Resposta Imune) Estágio IV MSI-H: Mau Prognóstico Independente (BRAF Co-Muta Frequente = Pior)
MSI-H = NÃO BENEFICIA DE 5-FU Adjuvante Estágio II! (Diferente de MSS)
TESTE DIAGNÓSTICO: PCR Microssatélites (5 Marcadores Bethesda = BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250) IHQ: Coloração Para MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (Rápido, Barato, Orienta Qual Gene Deficiente!) NGS (TMB): Pode Identificar dMMR + Outros Biomarcadores Juntos ```
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KRAS/NRAS/BRAF e Terapia Alvo
``` ANTI-EGFR (EGFR = HER1/ERBB1): CETUXIMABE (Erbitux, IgG1 Quimérico Anti-EGFR): ADCC + Bloqueio Ligante EGF → ↓PI3K+↓RAS→MAPK CRYSTAL (Cetuximabe+FOLFIRI vs FOLFIRI): OS 23.5 vs 20.0m (WT KRAS)! EAs: Rash Papulopustular (↑Rash = ↑Resposta! = Preditivo), Hipomagnesemia SOMENTE KRAS/NRAS WT (Exons 2/3/4) = Obrigatório Testar!
PANITUMUMABE (Vectibix, IgG2 Totalmente Humano Anti-EGFR): Sem ADCC (IgG2 = Sem FcγR Ligação) Menos Infusão-Reação vs Cetuximabe PRIME: + FOLFOX 1ª Linha WT KRAS: PFS 9.6 vs 8.0m! EAs: Rash (Similar), Sem Hipomagnesemia Tão Frequente
POR QUE ANTI-EGFR FALHA EM KRAS/NRAS MUT? EGFR → Ativa RAS → RAF → MEK → ERK KRAS Mutado = RAS Constitutivamente Ativo = Anti-EGFR Não Importa (Downstream Ativo!) NRAS Mutado (10%): Similar ao KRAS! BRAF V600E = Downstream RAS, Mas Responde a Inibição de BRAF (Não Anti-EGFR Só!)
KRAS G12C INIBIDORES (5-10% CCR): Sotorasibe (KRAS G12C): CodeBreaK 100 Solo = ORR 9.7% (Menos que Pulmão) Adagrasibe: KRYSTAL-1 = ORR 19.2% (Melhor, Especialmente + Cetuximabe!) KRYSTAL-10: Adagrasibe + Cetuximabe = ORR 34%! = Sinergia! (Pré-clínico = KRAS MUT ↑EGFR) Razão: Resistência KRAS G12C Inibidores via Receptor Tirosina Cinase Ativação (EGFR!) → Combo
BRAF V600E (10% CCR, Pior Prognóstico): BRAF Inibi Solos (Vemurafenibe etc.) = INEFICAZES em CCR! Motivo = Feedback EGFR-Ativação! BEACON-CRC (Encorafenibe+Cetuximabe vs Irinotecan+Cetuximabe, 2L BRAF V600E): ORR 26.8% vs 2%! OS 8.4 vs 5.4m! HR 0.71! FDA 2020! Encorafenibe (BRAF Inh) + Cetuximabe (Anti-EGFR = Bloqueia Feedback!) TRIPLA: + Binimetinibe (MEK Inh): ORR 27%, Mas Não Superior ao Duplo
ANTI-VEGF: BEVACIZUMABE (Avastin, Anti-VEGF-A): ↓Angiogênese → Reduz Suprimento Sanguíneo Tumoral + FOLFOX/FOLFIRI 1ª Linha: OS +1.4-2.1m (MODESTO!) INDEPENDENT de KRAS/BRAF/MSI Status! EAs: HAS (15-20%!), Proteinúria, Trombose Arterial, Fístula/Perfuração (1-2%) CICATRIZAÇÃO PREJUDICADA! → Suspender 4 Semanas Pré-Cirurgia + 4 Semanas Pós!
AFLIBERCEPT (Zaltrap = VEGF Trap, Funde VEGFR1+VEGFR2): VELOUR: + FOLFIRI 2L (Após FOLFOX): OS 13.5 vs 12.1m! HR 0.82! Mais EAs que Bevacizumabe (HAS + Proteinúria + Mucosite Mais Frequente)
RAMUCIRUMABE (Cyramza, Anti-VEGFR2): RAISE: + FOLFIRI 2L: OS 13.3 vs 11.7m! HR 0.84!
HER2 AMPLIFICADO (3% CCR WT KRAS): MyPathway Trial: Pertuzumabe+Trastuzumabe = ORR 38%! HERACLES: Lapatinibe+Trastuzumabe = ORR 30%! FDA Aprovação: Trastuzumabe+Pertuzumabe Em HER2+ WT RAS/BRAF (FDA 2023!) ```
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Imunoterapia no CCR
``` MSI-H/dMMR = ÚNICA POPULAÇÃO COM BENEFÍCIO SÓLIDO:
KEYNOTE-177 (Pembrolizumabe vs Quimio 1ª Linha, MSI-H mCCR): PFS: 16.5 vs 8.2m! HR 0.60! OS HR 0.72 (Trend, Não Estatístico Ainda na 1ª Análise) FDA 2020 = PEMBROLIZUMABE 1ª LINHA MSI-H mCCR!
NIVOLUMABE (CHECKMATE-142, MSI-H Refratário): ORR 31%; 12m-OS 73%! NIVOLUMABE + IPILIMUMABE (Anti-CTLA-4): ORR 55%! = MAIS EFICAZ! FDA 2017
MSS (MICROSATÉLITE ESTÁVEL = 85% CCR) = RESISTENTE À ICI! Mecanismo Resistência MSS: ↓TMB (Poucas Mutações = Poucos Neoantigênios) ↓TIL (Tumor-Infiltrating Lymphocytes) Microambiente IMUNOSSUPRESSOR (TGF-β+VEGF+MDSCs) Estratégias Para MSS (Investigacional): Combinações ICI + Anti-VEGF (Bevacizumabe + Atezo/Nivo) → Resultados Modestos CAR-T + TGF-β Inibição = Estudos Fase I Anti-HER2 + Atezolizumabe (MOUNTAINEER-02) → Em Andamento ```
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Referências
- Van Cutsem E, et al. "Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer." *N Engl J Med.* 2009;360(14):1408–1417.
- Tabernero J, et al. "Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer." *J Clin Oncol.* 2021;39(4):273–284.
- André T, et al. "Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer." *N Engl J Med.* 2020;383(23):2207–2218.
- Cremolini C, et al. "FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival." *Ann Oncol.* 2015;26(12):2498–2505.
- Overman MJ, et al. "Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair–deficient or microsatellite instability–high colorectal cancer (CheckMate 142)." *J Clin Oncol.* 2017;35(20):2283–2290.