Câncer de Bexiga: Do Diagnóstico ao Tratamento
Epidemiologia e Fatores de Risco
``` EPIDEMIOLOGIA: 10ª Causa de Câncer (Global); 4× Mais em Homens que Mulheres ~600.000 Novos Casos/Ano; 200.000 Mortes/Ano 70-80% = NMIBC (Não-Músculo-Invasivo) = Recorrência Alta (70%) Mas Raramente Fatal 20-30% = MIBC (Músculo-Invasivo) = Alto Potencial Metastático = 5a OS 50%
HISTOLOGIA (90%): UROTELIAL (TCC = Transitional Cell Carcinoma): Urotélio Renal → Pelve → Ureter → Bexiga → Uretra ESCAMOSO: Schistosoma haematobium Crônico (África!) + Cistite Crônica ADENOCARCINOMA (< 2%): Úraco, Metaplasia Glandular CARCINOMA NEUROENDÓCRINO DE CÉLULAS PEQUENAS: Agressivo, Análogo SCLC
FATORES DE RISCO: TABAGISMO = Principal (2-6× Risco! = 50% dos Casos Atribuíveis Tabaco) Aminas Aromáticas: β-Naftilamina, Benzidina (Tinturas, Borracha, Alumínio) Arsênico (Água Contaminada) Ciclofosfamida → Acroleína (= Metabólito Hepatotóxico = Cistite Hemorrágica!) MESNA (2-Mercaptoetano Sulfonato): Inativa Acroleína na Bexiga! (Profilaxia Obrigatória) Radioterapia Pélvica (Tratamento Prévio = Risco ↑) Schistosoma haematobium (↑Risco ESCAMOSO = Regiões Endêmicas) Fenacetina, Ciclamato (Histórico, Polêmico) ```
---
Biologia Molecular
``` ESTADIAMENTO (TNM): NMIBC: Ta (Papilífero = Mucosa), Tis (In Situ = Carcinoma Plano = ALTO GRAU! = Difuso!), T1 (Lâmina Própria) MIBC: T2 (Músculo Próprio = Detrusor), T3 (Perivesical), T4 (Estruturas Adjacentes)
CLASSIFICAÇÃO WHO/ISUP 2004+2016: Baixo Grau Papilar (LG): Poucas Mitoses, Bom Prognóstico Alto Grau Papilar (HG): Mitoses, Núcleo Irregulares, Risco Progressão Tis (Flat HG): Muito Alto Risco (50% Progride para MIBC em 5 Anos!)
VIAS MOLECULARES:
VIA Ta (NMIBC Baixo Grau): FGFR3 Mutações: Y375C, R248C, S249C, G372C (Mais Frequentes) HRAS Mutações (KRAS Menos Frequente em Bexiga) MAPK Ativação Via FGFR3 (Proliferação Diferenciação!) FGFR3 = Presente em 70% de Ta!
VIA Tis/T1+ (NMIBC Alto Grau → MIBC): TP53 Mutações (LOF) = ↓DDR RB Deleção/Mutação (= Proteína Retinoblastoma) → ↑E2F → ↑S-Phase Descontrolada CDKN2A (p16) Deleção PIK3CA Mutações (+PTEN Loss = ↑PI3K/AKT) E-Caderina ↓ (↑Invasão!)
MOLECULAR SUBTIPOS (MIBC = TCGA 2014): Luminal: FGFR3 + PPARG → Menos Agressivo (Melhor Prognóstico, Mais Sensível Platina?) Luminal Papillary (LumP): FGFR3 = ERD RESPOSTA (Erdafitinibe!) Basal/Escamoso: KRT5/14 = Mais Agressivo; Imune Infiltração Alta = Mais ICI Resposta? Neuroendócrino-Like: TP53+RB LOF; Pior Prognóstico; Platina Más Resp? Estromal-Rich: ↑Fibroblastos
ERCC2 (DNA REPAIR): ERCC2 Mutante = ↑Resposta NEOADJUVANT CISPLATINA!!! (Resposta > 80% pCR!) Mecanismo: ERCC2 = Nucleotide Excision Repair → Mutat = Mais Adutos Cisplatina Não Reparados ```
---
NMIBC: BCG e Manejo
``` TURBT (Transurethral Resection Bladder Tumor): Diagnóstico + Estadiamento (DEVE Incluir Músculo Para Excluir T2!) + Tratamento NMIBC (Re-TURBT Se: T1 HG/Tis, Sem Músculo = Repetir!)
CLASSIFICAÇÃO DE RISCO (EAU): BAIXO RISCO: Ta Único, LG, < 3 cm, Primeiro (↓Recorrência = TURBT Só) INTERMEDIÁRIO: Múltiplos Tumores OU Recorrência Frequente OU Grande ALTO RISCO: T1HG OU Tis OU Múltiplos T1 OU Tis + Papilar → BCG Indicado!
BCG (BACILO CALMETTE-GUÉRIN): Mycobacterium bovis Atenuado (Mesma Vacina TB!) INSTILAÇÃO INTRAVESICAL (6 Semanas = Indução + Manutenção 1-3 Anos) MECANISMO: Imunidade Mediada Célula (Th1) → Macrófagos+CTL → Destroem Células Tumorais FIbronectina Bexiga → BCG Liga → Internalizado por Urotélio → ↑IL-2+IL-12+IFN-γ! EFICÁCIA: ↓Recorrência 40% vs Quimio Intravesical; ↓Progressão Para Músculo! EAs: Cistite Sintomática (Frequência, Urgência = 90%!), Febre "Gripal" (< 39°C = BCG-ite) Hematúria, Orquite, Hepatite Granulomatosa, Infecção Sistêmica (< 1% = GRAVE) CONTRA: Imunocomprometidos, Hematúria Macrográfica, TB Ativa, Pós-TURBT < 2 Semanas
BCG NAIVE ALTO RISCO = BCG × 3 Anos (Manutenção)! BCG NÃO RESPONSIVO (= Progressão ou Recidiva Dentro 6m de BCG): PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-057): Cistocarcinoma In Situ Refratário (Tis BCG-Não Responsivo): CR 41%! = FDA 2020! (Alternativa à Cistectomia = Salva Bexiga!)
NADOFARAGENE FIRADENOVEC (Adstiladrin = Adenovírus-IFN-α2b Intravesical): CR 53% aos 3 Meses! FDA 2022!
NOGAPENDEKIN ALFA INBAKICEPT (IL-15 Agonista Intravesical): + BCG em Tis = CR 71%! FDA 2024! ```
---
MIBC e Doença Metastática
``` MIBC (T2-T4 = MÚSCULO-INVASIVO): PADRÃO: NEO-ADJUVANTE CISPLATINA → CISTECTOMIA RADICAL! NEO-ADJUVANTE + CISPLATINA: SWOG 8710 = ↑OS 77 vs 46m! (Músculo-Invasivo T2-T4a) GC (Gemcitabina+Cisplatina) OU MVAC (MTX+Vinca+Doxo+Cisplatina) × 3-4 Ciclos Patológica RC (pT0) = MELHOR Prognóstico (OS 85% 5 Anos!)
TERAPIA TRIMODAL (Bladder-Sparing): TURBT + Quimio Sensitizing (Cisplatina/5-FU) + RT Cured Rates Similares a Cistectomia Selecionados (T2, Único Tumor, Boa Resposta!) Para Não-Elegíveis Cistectomia
LINHA 1 METASTÁTICO: CISPLATINA-ELEGÍVEIS: GEMCITABINA + CISPLATINA (GC = DDW/EORTC 2000): mOS 14.8m; Similar MVAC, Melhor Tolerado! EV+PEMBROLIZUMABE (Enfortumabe Vedotina + Pembro = KEYNOTE-EV = EV-302): vs GC: OS HR 0.47!!! mPFS 12.5 vs 6.3m! OS 31.5 vs 16.1m! = NOVO PADRÃO 1ª LINHA METASTÁTICO! FDA 2023!
CISPLATINA-INELEGÍVEIS (Renal IRC+Performance Baixo): CARBOPLATINA + GEMA (Menos Eficaz, Mas Tolerável) ATEZOLIZUMABE (IMVIGOR210): ORR 23% PD-L1+ (FDA Acelerada 2017, Convertida Completa 2023) PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-052): ORR 29% PD-L1 CPS ≥ 10! FDA 2017!
MANUTENÇÃO AVELUMABE (JAVELIN BLADDER 100): Após Platina-Based QT (Sem Progressão): Avelumabe vs BSC OS HR 0.69!!! mOS 21.4 vs 14.3m! FDA 2020! = Manutenção Após Platina Para Todos (Não Só PD-L1+)
LINHA 2+ METASTÁTICO: PEMBROLIZUMABE (KEYNOTE-045, vs QT 2L): OS HR 0.73! ORR 21% vs 11%! = FDA 2017! NIVOLUMABE (CheckMate 275): ORR 19.6%, PD-L1 ≥ 5% = 28.4%! ATEZOLIZUMABE (IMVIGOR211, vs QT 2L): NÃO Significativo OS... (Mas FDA Para PD-L1+ Manteve Histórico)
ERDAFITINIBE (BALVERSA = FGFR1-4 Inibidor): FGFR3/2 Alterações (Mutações ou Fusões!) = Pré-Requisito (Teste FGFR) THOR Trial (Erdafitinibe vs QT OU Pembro, FGFR-Alt, 2L+): OS HR 0.64!!! ORR 46% vs 12%! FDA 2023! EAs: Hiperfosfatemia (FGF23 Inibição = ↓Fosfatúria!), Estomatite, Retinopatia (↓Visão) MONITORAR: Fosfato Sérico Quinzenal (Ajuste Dietético/Sevelamer)
EV (ENFORTUMABE VEDOTINA = ADC Anti-Nectina-4 + MMAE): Nectina-4 (PVRL4) = Amplamente Expressa em Urotelial (84%!) ADC: Clivável → MMAE Inibe Microtúbulos EV-301 (EV vs QT, 3L+): OS HR 0.70! mOS 12.9 vs 9.0m! EV-201 (EV Mono, Cisplatina-Inelegível 2L+): ORR 51%!!! FDA 2019! EAs: Neuropatia Periférica (GRADE 3: 3-6%!), Rash + Reação Cutânea, Hiperglicemia, Fadiga Reação Infusão (Urticária, Eritema) ```
---
Referências
- Powles T, et al. "Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma." *N Engl J Med.* 2020;383(13):1218–1230.
- Bellmunt J, et al. "Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma." *N Engl J Med.* 2017;376(11):1015–1026.
- Powles TB, et al. "Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer." *N Engl J Med.* 2024;390(10):875–888.
- Joerger M, et al. "Erdafitinib in advanced or metastatic urothelial carcinoma with FGFR alterations." *J Clin Oncol.* 2022;40(suppl):433.
- Sylvester RJ, et al. "Systematic review and individual patient data meta-analysis of randomized trials comparing a single immediate instillation of chemotherapy after transurethral resection with transurethral resection alone." *Eur Urol.* 2016;69(2):231–244.