NF-κB: O Mestre da Resposta Inflamatória
A Família NF-κB
5 Proteínas, Múltiplos Dímeros: | Subunidade | Gene | Domínio | Característica | |---|---|---|---| | RelA (p65) | RELA | RHD + TAD | Principal Transativadora | | RelB | RELB | LZ + RHD + TAD | Não-Canônico | | c-Rel | REL | RHD + TAD | Linfócitos | | p50 | NFKB1 (de p105) | Só RHD | Pode Reprimir (Sem TAD) | | p52 | NFKB2 (de p100) | Só RHD | Não-Canônico |
Dímero Mais Abundante: p50/RelA (p65) — Via Canônica Inflamatória
---
Via Canônica: LPS/TNF-α → IKK → Degradação de IκBα
Cascata Clássica: ``` LPS + TLR4 → TRIF/MyD88 → TRAF6 → TAK1 (Ativa) OU TNF-α + TNFR1 → TRADD → RIP1 → TRAF2 → TAK1
TAK1 → IKK Complexo (IKKα + IKKβ + IKKγ/NEMO): IKKβ Fosforilado (Ser180/Ser181) → ATIVO
IKKβ → Fosforila IκBα (Ser32 + Ser36) → pIκBα → SCF^β-TrCP (E3 Ligase, K48-Ubiquitina) → 26S Proteossomo → IκBα Degradado
p50/RelA Liberados: NLS Exposto → Importina α3/β1 → Nuclear Liga κB Site (5'-GGGACTTTCC-3' + Variantes) + CBP/p300 + SRC-1 → Transcrição ```
Cinética:
- IκBα Degrada em 5-15 min após Estímulo
- RelA Nuclear em 20-30 min
- Pico de Genes Alvo: 1-4h
- IκBα Re-Sintetizado (NF-κB Alvo) → Feedback Negativo: 1-4h
---
Genes Alvo NF-κB
Inflamação e Imunidade: ``` Citocinas: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8/CXCL8, IL-12, CCL2 Enzimas Inflamatórias: COX-2 (→PGE₂), iNOS (→NO), PTGS2 Adesão: ICAM-1, VCAM-1, E-Selectina → Recrutamento Leucocítico ```
Sobrevivência Celular (Anti-apoptótico): ``` BCL-2, BCL-XL → Bloqueiam Via Intrínseca XIAP, Survivin → IAPs (Inibem Caspases) A20 (TNFAIP3) → Deubiquitinase de RIP1 → Desativa NF-κB (Regulação Negativa) ```
No Câncer:
- MMP-2/MMP-9: Metaloproteinases → Degradam Matriz → Invasão
- VEGF: Neoangiogênese
- c-Myc, Ciclina D1: Proliferação
---
Via Não-Canônica (p52/RelB)
Para Órgãos Linfóides e Maturação de Células B: ``` BAFF + BAFFR → TRAF3 Degradado → NIK Acumula (Normalmente Degradado por TRAF3) OR: LTβ + LTβR; CD40L + CD40
NIK Estável → IKKα → Fosforila p100 (C-Terminal) → β-TrCP → Processamento Proteossômico Parcial → p52
p52/RelB → Nuclear → Liga κB: CXCL13 (Atraí Células B), CXCL12, LTα/β → Desenvolvimento de Órgãos Linfóides Secundários ```
---
NF-κB Constitutivo no Câncer
Mecanismos de Ativação Constitutiva: ``` Mutações de Ganho de Função em: RELA, RELB, NFKB1, NFKB2 (Proteínas Diretamente)
Deleção/Inativação de: NFKBIA (IκBα) = Perda de Freio
Mutações Upstream: CARD11/BCL10/MALT1 (CBM Complexo) = DLBCL ABC-Subtipo → MALT1 (Paracaspase) → Cliva A20 → Menos Feedback → NF-κB Constitutiva
Sinais Oncogênicos: RAS → RAF → MEK → ERK → RSK → IKK; PI3K → AKT → IKK ```
Impacto Clínico:
- Bortezomibe (Velcade):Inibe 26S Proteossomo → Acumula IκBα → Menos NF-κB → Apoptose em Mieloma
- IMiDs (Lenalidomida): Degrada IRF4/Ikaros → Menos c-Rel/c-Myc → Menos NF-κB em Mieloma/Linfoma
---
Referências
- Hayden MS, Ghosh S. "Shared principles in NF-κB signaling." *Cell.* 2008;132(3):344–362.
- Vallabhapurapu S, Karin M. "Regulation and function of NF-κB transcription factors in the immune system." *Annu Rev Immunol.* 2009;27:693–733.
- Karin M, Greten FR. "NF-κB: linking inflammation and immunity to cancer development and progression." *Nat Rev Immunol.* 2005;5(10):749–759.
- Bhatt DL, et al. "Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic." *Nat Rev Drug Discov.* 2021;20(2):123–143.
- Hoesel B, Schmid JA. "The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer." *Mol Cancer.* 2013;12:86.
- Stauber RH, et al. "Nuclear export of the stress-responsive transcription factor." *J Biol Chem.* 1998;273(44):28732–28738.