## Neuroendocrinologia: Hipotálamo e Hipófise
### Anatomia Funcional
``` HIPOTÁLAMO (= MAESTRO DO SISTEMA ENDÓCRINO!): LOCALIZAÇÃO: Base Do Cérebro, Abaixo Do Tálamo, Acima Do Quiasma Óptico FUNÇÃO CENTRAL: Integra SNC + Sistema Endócrino Via Hipófise NÚCLEOS HIPOTALÂMICOS (Produzem Hormônios!): Núcleo SUPRAÓPTICO + PARAVENTRICULAR: ADH (Vasopressina) + Ocitocina! = Axônios Descem Para NEUROHIPÓFISE → Hormônios Armazenados + Secretados! Núcleo ARQUEADO: Dopamina (PRL Inhibitor!) + GnRH (Pulsátil!) ZONA PERIVENTRICULAR: Somatostatina (GHIH) + TRH + CRH
HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS E AÇÕES: GnRH (GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE = LHRH): → FSH (Folículo-Estimulante) + LH (Luteinizante) Da Hipófise PULSÁTIL = Obrigatório! (Contínuo = Dessensibilização = Análogos GnRH Para Castração!) Análogos Agonistas (Leuprolida, Goserelina) → Infusão Contínua → ↓FSH/LH = Castração! TRH (THYROTROPIN-RELEASING HORMONE): → TSH (Tireoestimulante = Tireotrofinas) Da Adenohipófise TAMBÉM Estimula PROLACTINA! (= Por Isso Hipotireoidismo → ↑TRH → ↑PRL → Galactorreia!) CRH (CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE): → ACTH (Adrenocorticotrofina) Da Adenohipófise → Cortisol Adrenal! GHRH (GROWTH HORMONE-RELEASING HORMONE): → GH (Hormônio De Crescimento) → Pulsátil! (Maior Pico = Sono Profundo!) SOMATOSTATINA (= GHIH = GH INHIBITING HORMONE = SS!): → ↓GH + ↓TSH + ↓Insulina + ↓Glucagon (Receptores SSTR1-5!) ANÁLOGOS (Octreotida, Lanreotida): Usados Em Acromegalia + Tumores Neuroendócrinos! DOPAMINA (= PIH = PROLACTIN INHIBITING HORMONE!): → ↓↓ PROLACTINA (Tonicamente!) QUALQUER Interrupção Veia Porta Hipotálamo-Hipófise = ↑PRL (Por Falta Inibição!)
HIPÓFISE (= "GLÂNDULA MESTRE"): PESO: ~0.5g (Tamanho Grão De Ervilha = No Interior Da Sela Túrcica!) ANTEREHIPÓFISE (ADENOHIPÓFISE = EPITÉLIO GLANDULAR = SECRETA!): Células Somatotrofa: GH Células Lactotrofa: PROLACTINA (PRL) Células Tireotrofa: TSH Células Gonadotrofa: FSH + LH Células Corticotrofa: ACTH + Derivados POMC (MSH, β-Endorfina!) HIPOFISE POSTERIOR (NEUROHIPÓFISE = EXTENSÃO AXÔNIOS HIPOTALÂMICOS!): NÃO Produz! Apenas ARMAZENA + SECRETA: ADH (VASOPRESSINA) = Produzido No Núcleo Supraóptico + Paraventricular OCITOCINA = Produzida No Núcleo Paraventricular ```
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## GH, IGF-1 e Acromegalia
``` HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GH = Somatotrofina): SÍNTESE: Adenohipófise (Somatotrofas = 50% Células Hipófise!) SECREÇÃO PULSÁTIL: ESTÍMULOS: GHRH (Hipotálamo!) + GRELINA (Ghrelina = Peptídeo Gástrico/Hipotalâmico!) INIBIÇÃO: Somatostatina + IGF-1 (Feedback Longo!) + GH (Feedback Curto!) MAIOR PICO: SONO PROFUNDO (Ondas Lentas! = NREM 3-4) = Por Isso Sono Importa Para Crescimento! OUTROS ↑GH: Hipoglicemia, Estresse, Exercício, L-Dopa, Clonidina (α2), Grelina ↓GH: Hiperglicemia (Teste Supressão!), IGF-1, Somatos., Obesidade!
AÇÕES DIRETAS DO GH: TECIDO ADIPOSO: ↑Lipólise (↑AGs Livres → Combustível!) = Lipolítico! MÚSCULO: ↑Síntese Proteica (Anabólico!) FÍGADO: ↑IGF-1 Síntese + ↑Gluconeogênese! (Diabetogênico = ↑Glicemia!) CARTILAGEM: Estimula Direto (Mas Principalmente Via IGF-1)
IGF-1 (INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR 1 = SOMATOMEDINA C): Produzido Principalmente FÍGADO Em Resposta A GH! AÇÕES IGF-1 (= Efeitos Crescimento = "Long-Arm" Do GH): Proliferação E Diferenciação Condrócitos → CRESCIMENTO LINEAR! (Nas Epífises Abertas!) Síntese Proteica Em Músculos + Osso + Órgãos Captação Glicose (Similar Insulina = Estruturalmente Homóloga!) FEEDBACK NEGATIVO: IGF-1 → Inibe GH + ↑Somatostatina Hipotálamo
DEFICIÊNCIA GH (CRIANÇAS): Baixa Estatura Proporcionada (= Proporcional! ≠ Hipotireoidismo = Desproporcionada) Hipoglicemia (RN Com Deficiência GH = ↑Risco!) Diagnóstico: IGF-1 Baixo + Teste Estimulação (Insulina OU Arginina → GH < 10 mcg/L) Tratamento: rhGH SC Diário Até Fusão Epifisária!
ACROMEGALIA (= ↑↑ GH CRÔNICO = ADULTO APÓS FUSÃO EPIFISÁRIA): CAUSA (95%): ADENOMA HIPOFISÁRIO Somatotrof (Benigno Mas Local Invasivo!) CLÍNICA (INSIDIOSA ANOS!): CRESCIMENTO PARTES MOLES (Facial! = Nariz+Mandíbula+Lábios+Orelhas Grandes!) MÃOS+PÉS Aumentados (Aumento Anel/Sapato! = Sintoma Frequente!) MACROGLOSSIA (Língua Grande!) APNEIA DO SONO (50%!) ARTROPATIA (Artralgia + Artrite = 75%!) HAS (40%)! + DM/IG (↑Resistência Insulina!) NEUROPATIA: SÍNDROME TÚNEL DO CARPO (30%)! CAMPO VISUAL: Hemianopsia Bitemporal (= Compressão Quiasma Por Macroadenoma!) Cardiomegalia + IC (Causa Morte!) DIAGNÓSTICO: IGF-1 Elevado + GH Não Suprimido Após 75g Glicose (= Teste OGTT-GH!) RM Hipófise = Adenoma Visualização TRATAMENTO: CIRÚRGICO: Transesfenoidal (Endoscópica!) = 1ª Linha Se Resposta Cirúrgica Esperada! ANÁLOGOS SOMATOSTATINA: Octreotida, Lanreotida, Pasireotida (Mais Potente Em S. Cushing) ↓GH + ↓IGF-1 (Pré-Op Ou Se Cirurgia Incompleta!) PEGVISOMANTO (Pegvisomant = Antagonista Receptor GH!): Bloqueia Sinal GH → ↓IGF-1 Produção! (NÃO ↓GH = Pode ↑Tumor!) RT (Radio): Controladora Lenta (Anos Até Efeito!)
GIGANTISMO (= ↑↑ GH Em CRIANÇAS = Antes Fusão Epifisária!): MESMO Mecanismo (Adenoma) Mas ANTES Fusão = ↑Estatura Linear! Muito Raro; Pode Atingir 2.20-2.40m! ```
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## Prolactina, ADH e Ocitocina
``` PROLACTINA (PRL = LACTOTROFAS): REGULAÇÃO (DIFERENTE DOS OUTROS = PREDOMINANTEMENTE INIBITÓRIA!): DOPAMINA (PIH): ↓PRL TONICAMENTE! (= Lesão Veia Porta Hipotálamo → ↑PRL!) TRH: ↑PRL (= Por Isso Hipotireoidismo Primário → ↑TRH → ↑PRL → Galactorreia!) Sucção Mamária: Reflexo Neuroendócrino → ↑PRL (Inibe Ovulação = Amenorreia Lactação!) VIP (Vasoactive Intestinal Polypeptide): ↑PRL AÇÕES: LACTAÇÃO! (↑Síntese Leite Nas Glândulas Mamárias!) + Inibe GnRH (= Supressão Eixo Reprodutivo = Amenorreia Lactacional!) HIPERPROLACTINEMIA (CAUSAS!): FISIOLÓGICAS: Gravidez+Lactação, Sono, Estresse, Exercício FARMACOLÓGICAS: ANTIPSICÓTICOS (Haloperidol, Risperidona = ↓Dopamina Tuberoinfundibular!) Metoclopramida (= Anti-Dopamina) + Domperidona, Metildopa, Verapamil, Opioides HIPOTIREOIDISMO (TRH ↑ → PRL ↑) LESÃO HASTE HIPOFISÁRIA (Stalk Section Effect = ↓Dopamina Chega = ↑PRL) PROLACTINOMA (Adenoma Lactotrofa = CAUSA PATOLÓGICA MAIS COMUM!): MICROPROLACTINOMA (< 10mm): Galactorreia + Amenorreia + ↓Libido (Mulher); DTE+Ginecomastia (Homem) MACROPROLACTINOMA (> 10mm): + Cefaléia + Hemianopsia Bitemporal (Compressão!) PRL > 200 mcg/L = MUITO Sugestivo Prolactinoma (Funcional Raramente Atinge > 100!) TRATAMENTO: AGONISTAS DOPAMINA (Primeira Linha!): CABERGOLINA (Dostinex) QSS QD ou 2×/Semana! Ou Bromocriptina (Mais EAs = Náusea!) = ↓PRL + ↓Tamanho Tumor! Cabergolina = 90% Micro Normalizam PRL + 50-75% Macro Reduzem Volume! CIRURGIA (Se Falha Farmacológica OU Efeito Massa Imediato)
ADH (VASOPRESSINA = HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO = AVP): PRODUZIDO: Núcleos Supraóptico + Paraventricular → Axônios → NEUROHIPÓFISE ESTÍMULOS FISIOLÓGICOS: OSMOLALIDADE ↑ (Principal!): Osmorreceptores Hipotálamo → ↑ADH VOLUME ↓ (10-15% Do Volume!): Barorreceptores Aorta/Caró → ↑ADH Maior (Supera Osmolar!) OUTROS: Náusea, Dor, Medicamentos (Morfina, Nicotina, SSRI!) RECEPTOR E AÇÃO: V2R (Rim Coletor): Gs → ↑cAMP → PKA → AQP2 (Aquaporina-2) Se Insere Membrana Apical! = ↑Reabsorção Água → ↑Concentração Urina → ↓Osmolalidade Sérica V1R (Vascular): Gq → ↑IP₃ → Vasoconstrição (= Vasopressora = "Vasopressina"!)
SIADH (SÍNDROME INAPROPRIADA ADH): ↑ADH Sem Causa Fisiológica = ↑Reabsorção Água = HIPONATREMIA DILUCIONAL! DIAGNÓSTICO: Hiponatremia (< 135) + Osm Sérica Baixa (< 280) + Osm URINÁRIA Inapropriadamente Alta (> 100) + Volume Normal/Levemente ↑ + Função Tireóide/Adrenal NORMAL! CAUSAS: SNC (Meningite, AVC, TCE), Pulmonar (Pneumonia, TB, CA Pulmão = SCLC!), Dor/Náusea, SSRIs, Carbamazepina, Ciclofosfamida TRATAMENTO: LEVE (Na > 125): Restrição HÍDRICA (500-1000 mL/dia!) MODERADA: Restrição + NaCl VO OU Demeclociclina (Bloqueia V2R!) OU Antagonistas V2R: VAPTANAS (TOLVAPTANA = Oral / CONIVAPTANA = IV): Antagonistas Receptor V2 → AQUARÉTICO! Água Sai Sem Electrólitos = ↑Na Seguro (Oral = Tolvaptana Q.S.) ATENÇÃO: ↑Na Muito Rápido = MIELINÓLISE PONTICA (Osmotic Demyelination = Irreversível!) = Meta < 8-10 mEq/L/24h (De Preferência 4-6 mEq/L/24h!) AGUDO SINTOMÁTICO (Convulsão!): NaCl 3% Hipertônico 100-150 mL × 15-20min (Apenas 4-6 mEq/L ↑ = Stop!)
DIABETES INSIPIDUS (DI = ↓ADH OU ↓Resposta ADH!): CENTRAL (= Neurohipofisário = ↓PRODUÇÃO ADH): TCE, Cirurgia Hipófise, Tumores, Infiltrativo Poliúria (10-15 L/dia!), Polidipsia, Osm Urinária < 200 (Muito Diluída!), Osm Sérica ↑ Teste Restrição Hídrica → DI Central: Urina Não Concentra → Desmopressina (DDAVP) → CONCENTRA! = DDAVP SC/IV/Intranasal = TRATAMENTO CENTRAL! NEFROGÊNICO (↓RESPOSTA DO RIM AO ADH = V2R Defeituoso!): Lítio (Causa #1 Adquirida!) + Hipercalcemia + Hipocalemia DDAVP NÃO Funciona (Receptor Resistente!) Tratamento: Tiazídicos (Paradoxo! ↓Extracelular = ↑Reabsorção Tubular Proximal!) AINEs (↓PGE₂ = Antagonista V2R Endógeno Fraco = ↑Sensib ADH) Amilorida (Se Lítio = Bloqueia Canal ENaC = Onde Lítio Entra!)
OCITOCINA: PRODUZIDA: Núcleo Paraventricular Hipotálamo → Neurohipófise RECEPTORES: OTR (Gq → IP₃ → ↑Ca²+) = Útero + Glândulas Mamárias + Cérebro AÇÕES: PARTO: ↑Contrações Uterinas (= Por Isso Ocitocina Sintética = Pitocina = Induz Trabalho!) LACTAÇÃO: Reflexo Ejeção Leite (= Sucção → OT → Contração Células Mioepiteliais → Leite!) COMPORTAMENTO: "Hormônio do Amor/Vínculo" (Comportamento Social, Apego Materno) ```
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## Referências
1. Melmed S. "Pathogenesis and diagnosis of growth hormone deficiency in adults." *N Engl J Med.* 2019;380(26):2551–2562. 2. Melmed S, et al. "A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes." *Nat Rev Endocrinol.* 2018;14(9):552–561. 3. Verbalis JG, et al. "Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations." *Am J Med.* 2013;126(10):S1–S42. 4. Schrier RW. "Vasopressin, water and the kidney." *Nat Rev Nephrol.* 2008;4(1):20–28. 5. Casanueva FF, et al. "Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas." *Clin Endocrinol.* 2006;65(2):265–273.