## Fisiopatologia e Diagnóstico do Mieloma Múltiplo
``` MIELOMA MÚLTIPLO (MM = PLASMA CELL MYELOMA!): EPIDEMIOLOGIA: ~35.000 Casos/Ano EUA; 2ª Hematológica Mais Comum (Após NHL!); Mediana Diagnóstico 70A! Negros 2× Brancos! MGUS = Precursor Obrigatório! PROGRESSÃO (MGUS → SMOLDERING → MM SINTOMÁTICO!): MGUS (Monoclonal Gammopathy Undetermined Significance!): Pico-M (IG Monoclonal!) SEM Dano Órgão CRAB + Plasmócitos BM < 10%! RISCO PROGRESSÃO: 1%/ANO! (Kyle 2002 Mayo: 21 A FU = 24% Progrediu!) Monitorar Só! (Sem Tratamento!) SMOLDERING MM (= Assintomático!): Pico-M > 3g/dL OU BM > 10% Plasmócitos SEM CRAB! RISCO PROGRESSÃO: 10-20%/ANO (Primeiros 5 Anos!) LOW RISK = Observar; HIGH RISK (≥ 20% BM + Pico-M + Reason/IMWG) = Tratar? (Daratumumabe STOP? Trials!) MM SINTOMÁTICO = MIELOMA ATIVO (TRATAR!): BM ≥ 10% Plasmócitos + CRAB OU BIOMARKERS!
PATOGÊNESE MM: ONCOGÊNESE (DOIS CAMINHOS!): Via Hiperdiploidia (= Trissomias Ímpar 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21!) = 50% MM = Prognóstico MELHOR! Via IgH Translocações (= Cromossomo 14q32!): t(11;14) = Ciclina D1 (Comum! Prognóstico NEUTRO = Também Leucemia Linfoc Crônica B!) t(4;14) = FGFR3 + MMSET (= ALTO RISCO! = Mau Prognóstico!) t(14;16) = MAF (= ALTO RISCO!) MUTAÇÕES TARDIAS: RAS (KRAS/NRAS = 40%!), TP53 (Doença Avançada), MYC MICROAMBIENTE MEDULAR (= SUPORTE TUMORAL!): CÉLULAS ESTROMAIS (SC!): IL-6 (= FATOR CRESCIMENTO #1 MIELOMA!) + VEGF + IGF-1! MM Liga VLA-4 (α4β1) Em VCAM-1 Estroma → "MICROAMBIENTE PROTEÇÃO"! OSTEOCLASTOS ATIVADOS (IL-1β, TNF, MIP-1α, RANKL!) → LESÕES LÍTICAS! (= NÃO Osteoporose Típica = Não Ativa Osteoblastos!) ANGIOGÊNESE: VEGF ↑ (= Suporte Vascular Tumor!) = ALVO TALIDOMIDA!
IMUNOGLOBULINA MONOCLONAL (IG PICO-M!): TIPO: IgG (= 50% MM!) > IgA (25%) > Cadeia Leve Isolada (20%)! > IgD + IgM (Raros!) PROTEÍNA BENCE-JONES (= CADEIA LEVE LIVRE URINA!): Kappa OU Lambda ELETROFORESE PROTEÍNAS SORO (= PICO RESTRITO γ = M-SPIKE!): Soro: Bandas α1, α2, β, γ → Pico-M = Faixa Estreita γ (OU β/α2!) IMUNOFIXAÇÃO (= IDENTIFICA TIPO IG!): IgG κ vs IgG λ vs IgA λ etc.
CRITÉRIOS CRAB (= LESÃO ÓRGÃO-ALVO = TRATAR!): C = CÁLCIO > 11.5 mg/dL (Hipercalcemia! Nausea+Poliuria+Confusão!) = Osteoclastos ↑! R = RENAL: Creatinina > 2 mg/dL! = Cadeia Leve Tubular + Hipercalcemia + Desidratação! A = ANEMIA: Hb < 10 g/dL OU < 2g Basal! = Infiltração BM + EPO ↓! B = BONE: ≥ 1 Lesão Lítica (RX/TC/PET-CT!) OU Osteoporose Com Fratura Patológica! BIOMARKERS (SLiM = NOVOS 2014!): Sixty (60% BM!) = Plasmócitos BM ≥ 60% = TRATAR! Light Chain RATIO ≥ 100:1 (kappa/lambda OU inverso!) = TRATAR! MRI (Mais = ≥ 2 Lesões Focais > 5mm!) = TRATAR!
ESTADIAMENTO ISS (International Staging System) + R-ISS: ISS ESTÁGIO I: β2M < 3.5 + ALBUMINA ≥ 3.5 (Melhor Prognóstico!) ISS ESTÁGIO II: Nem I Nem III ISS ESTÁGIO III: β2M ≥ 5.5 (Pior Prognóstico!) R-ISS (= ISS + LDH + FISH!): Adiciona: LDH Elevado + Citogenética Alto Risco [t(4;14), t(14;16), del17p]!
INVESTIGAÇÃO (WORKUP MM!): HEMATOLOGIA: Hemograma (↓Hb!), Rouleaux (Esfregaço!), VS Elevada! BIOQUÍMICA: Cálcio, Creatinina, LDH, β2-Microglobulina, Albumina! ELETROFORESE SORO + IMUNOFIXAÇÃO + CADEIAS LEVES LIVRES (FREELITE)! URINA 24H: Proteína Total + Eletroforese Urina + Bence-Jones! MO BIOPSIA (BMB!): ≥ 10% Plasmócitos Clonais (κ/λ Ratio Por Citometria/IHQ!) FISH MM PANEL: t(11;14), t(4;14), del17p, del13q, amp1q = PROGNÓSTICO! IMAGEM: Corpo Inteiro Sem Contraste TC (OU PET-CT FDG! OU MRI Coluna!) RX SÉRIE ÓSSEA: Apenas Se Não TC/PET Disponível (< Sensível!) ```
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## Tratamento do Mieloma Múltiplo
``` ESTRATÉGIA GERAL (ELEGÍVEL vs NÃO-ELEGÍVEL TRANSPLANTE!): ELEGÍVEL TRANSPLANTE (= < 65-70A + Boa Performance + Sem Comorbidades GRAVES!): INDUÇÃO → COLETAR CÉLULAS-TRONCO → AUTO-TRANSPLANTE (ASCT!) → MANUTENÇÃO! NÃO-ELEGÍVEL TRANSPLANTE (= Idoso/Comorbidades!): TRIPLA (VRd OU VMP OU DRd!) → MANUTENÇÃO!
REGIMES INDUÇÃO (= 4-6 CICLOS ANTES TRANSPLANTE!): VRd (= PADRÃO-OURO EUA E BRASIL ELEGÍVEL TRANSPLANTE!): V = BORTEZOMIBE (VELCADE 1.3mg/m² SC Q1W!) = Inibidor Proteassoma 26S! R = LENALIDOMIDA (REVLIMID 25mg VO D1-21/28!) = IMiD! d = DEXAMETASONA 40mg VO D1,8,15,22 OU 20mg (Idoso)! SWOG S0777 2017: VRd > Rd Sozinho (PFS 43 vs 30M! SG 75 vs 64M! P=0.03)! D-VRd (= Daratumumabe + VRd = 4 DROGAS = "QUADRUPLA" = FUTURO ELEGÍVEL!): GRIFFIN Trial: D-VRd vs VRd = sCR 42% vs 32%! MRD Neg 51% vs 20%! PERSEUS Trial (2023): D-VRd vs VRd = PFS 84% vs 68% (4A)! ↓Progressão 58%! VMP (= VELCADE+MELFALANO+PREDNISONA = OPÇÃO NÃO-ELEGÍVEL TRANSPLANTE!): VISTA TRIAL (2008): VMP vs MP! ↑RC 30% vs 4%! ↑PFS 21.7M vs 15.2M!
BORTEZOMIBE (VELCADE = INIBIDOR PROTEASSOMA 26S!): MECANISMO: Liga Irreversivelmente Subunidade β5 (= Quimiotripsina-Like!) Do Proteassoma 26S! Proteassoma 26S = Degradação TODAS Proteínas Poliubiquitinadas (= Necessário Para Sobrevida Plasmócito!) ↓Proteassoma → ACUMULO IκB → ↓NF-κB → ↓SOBREVIDA TUMOR! TAMBÉM: ↑Proteínas Pró-Apoptóticas (NOXA, PUMA, BIM!) + ↓VEGF! RESISTÊNCIA: UPS Bypass (Autofagia!) + β5 PSMB5 Mutação! NEUROPATIA PERIFÉRICA (= PRINCIPAL ADVERSO! = DOSE-LIMIT!): SC Administração Vs IV = ↓Neuropatia Sem Perda Eficácia!
LENALIDOMIDA (IMiD = ImunoModulatory Drug = REVLIMID!): MECANISMO: Liga CEREBLON (CRL4-CRBN E3 Ubiq. Ligase!) → Degrada Ikaros (IKZF1!) + Aiolos (IKZF3!) Ikaros = Fator Transcrição Essencial Células B/Plasmócitos! = Degrada → ↓Proliferação! TAMBÉM: ↑IL-2 Células T (Imunoestimulação!) + Anti-Angiogênico (↓VEGF, ↓TNF, ↓bFGF!) TROMBOEMBOLISMO! (DVT 15-20% Sem Profilaxia!) = SEMPRE USAR PROFILAXIA (AAS OU HBPM!) TERATOGÊNICO (= iPledge Equivalente!)
DARATUMUMABE (DARZALEX = ANTI-CD38 MONOCLONAL!): CD38 = Glicoproteína Superfície PLASMÓCITO (= Alta Expressão!) = ECTOENZIMA (ADP-Ribose Ciclase!) MECANISMO: Anti-CD38 → CDC (= Citotoxicidade Complemento-Dependente!) + ADCC + ADCP + Indução Apoptose Direta! MAIA TRIAL 2019 (NEJM): DRd vs Rd (Não-Elegível ASCT): PFS 2A: 54% vs 38%! HR 0.56! (= ↓Progressão 44%!) SG EM FOLLOW-UP! POLLUX TRIAL: DRd vs Rd (Recidiva/Refratário): PFS 18M vs 12M! CASSIOPEIA: D-VTd vs VTd (Indução Antes ASCT): sCR 29% vs 20%! = Incorporado Indução! ADVERSO: Reação Infusão (1ª Dose! = Pré-Medicar Corticoide+Anti-H1+Anti-H2!) + ↑Infecções
AUTO-TRANSPLANTE (ASCT = AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION!): ELEGIBILIDADE: < 65-70A + PS 0-1 + Sem Comorbidades Limitantes! PROTOCOLO: MOBILIZAÇÃO CÉLULAS-TRONCO CD34+ (G-CSF ± Plerixafor!) COLETA (AFÉRESE!) = Meta CD34+ ≥ 2-5×10⁶/kg! CONDICIONAMENTO (= MATAN MEDULA RESIDUAL!): MELFALANO 200 mg/m² IV! INFUSÃO CÉLULAS-TRONCO (= Engraftment 10-14D!) EFICÁCIA: IFM 90-2009: VRd×3-ASCT-VRd×2 > VRd×8 Sem ASCT (PFS 50M vs 36M! P<0.001!) DFCI MM TRIAL: VRd×8+ASCT vs VRd×3+ASCT+VRd×5 = ASCT Precoce MELHOR! DOUBLE ASCT (= 2 Transplantes!): Para Alto Risco = STAMMINa Trial!
MANUTENÇÃO PÓS-ASCT: LENALIDOMIDA (= PADRÃO-OURO MANUTENÇÃO!): CALGB 100104: Lenalidomida vs Placebo Pós-ASCT = ↑PFS (46M vs 27M!) + ↑SG 3A (88% vs 80%!)! DOSE: 10-15mg VO QD Contínua (Até Progressão OU Toxicidade!) BORTEZOMIBE (= Manutenção Para Alto Risco Citogenético t(4;14)! OU Renal!): HOVON-65: Bortezomibe SC Manutenção = ↑SG Em Alto Risco! ```
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## Referências
1. Rajkumar SV, et al. "Multiple myeloma: diagnosis and treatment." *Mayo Clin Proc.* 2016;91(1):101–119. 2. Facon T, et al. "Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma (MAIA)." *N Engl J Med.* 2019;380(22):2104–2115. 3. San Miguel JF, et al. "Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma (VISTA)." *N Engl J Med.* 2008;359(9):906–917. 4. Attal M, et al. "Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma (IFM 90-2009)." *N Engl J Med.* 2017;376(18):1711–1720. 5. McCarthy PL, et al. "Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma (CALGB 100104)." *N Engl J Med.* 2012;366(19):1770–1781.