Biologia e marcadores prognósticos do mieloma múltiplo
O mieloma múltiplo (MM) resulta da expansão clonal de plasmócitos malignos (> 10 % na medula óssea), causando dano de órgão final (hipercalcemia, insuficiência renal, anemia, lesões ósseas — critérios SLiM-CRAB). Fatores de alto risco citogenético: del(17p), t(4;14), t(14;16), gain(1q) — identificados por FISH/NGS. ISS revisado (R-ISS) integra β2-microglobulina, albumina, LDH e citogenética.
Era bortezomibe: VRd e VMP
VRd (bortezomibe + lenalidomida + dexametasona) é o padrão de 1ª linha em elegíveis para transplante — SWOG S0777 demonstrou benefício de SG vs Rd (HR 0,71; p = 0,01). VMP (bortezomibe + melfalan + prednisona) é padrão em inelegíveis — VISTA, HR SLP 0,48.
Daratumumabe em primeira linha
MAIA (daratumumabe + Rd — inelegíveis a ASCT)
MAIA (N = 737) randomizou D-Rd vs Rd em maiores de 65 anos ou inelegíveis a ASCT: mSLP não atingida vs 34,4 meses (HR 0,53; p < 0,0001). SG 5 anos: 66,3 vs 53,1 % (HR 0,66; p = 0,0013). ORR 92,9 vs 81,3 %; RC + RCe: 47,6 vs 24,9 %; MRD-neg 10^-5: 30,4 vs 6,7 %. Aprovação FDA: junho de 2019.
CASSIOPEIA (daratumumabe + VTd — elegíveis a ASCT)
CASSIOPEIA (N = 1085) avaliou D-VTd × 4 (indução) + ASCT + D-VTd × 2 (consolidação) vs VTd: mSLP não atingida vs 46,7 meses (HR 0,47; p < 0,0001). MRD-neg 64 vs 39 %. Aprovação FDA: setembro de 2019.
GRIFFIN (D-VRd vs VRd em ASCT)
GRIFFIN (N = 207) demonstrou maior taxa de MRD-neg pós-consolidação com D-VRd; SLP 2 anos: 95,8 vs 89,8 % (HR 0,45). FDA: dezembro de 2021 para D-VRd em elegíveis.
Isatuximabe — IKEMA e IMROZ
- IKEMA (N = 302): isatuximabe + carfilzomibe + dexametasona (Isa-Kd) vs Kd em R/R: mSLP 35,7 vs 19,2 meses (HR 0,53; p < 0,0001). Aprovação FDA: março de 2021.
- IMROZ (N = 446): isatuximabe + VRd vs VRd em 1ª linha inelegíveis a ASCT (resultados preliminares): mSLP superiores em Isa-VRd. Aprovação FDA pendente.
Carfilzomibe — ASPIRE e ENDEAVOR
- ASPIRE (N = 792): carfilzomibe + Rd vs Rd em R/R após 1–3 linhas: mSLP 26,3 vs 17,6 meses (HR 0,69; p = 0,0001). mSG 48,3 vs 40,4 meses. Aprovação FDA: julho de 2015.
- ENDEAVOR (N = 929): carfilzomibe + dexametasona (Kd) vs bortezomibe + dexametasona (Vd): mSLP 18,7 vs 9,4 meses (HR 0,53; p < 0,0001). Cardiotoxicidade: hipertensão e eventos cardíacos g ≥ 3 (monitorização CardEx).
Belantamabe mafodotina — DREAMM-2 e -6
DREAMM-2 (N = 221): dois braços de dose (2,5 e 3,4 mg/kg a cada 3 sem) em MM penta-refratário (≥ 3 linhas): ORR 31 % (2,5 mg/kg); duração ≈ 11 meses. Toxicidade dose-limitante: ceratopatia microquística (ocular, 71 % qualquer grau, 28 % g ≥ 3) — exige exame oftalmológico a cada dose. FDA: agosto de 2020 (acelerada), retirada voluntária 2022 após DREAMM-3 vs Pd sem melhora em SG. Reanalisado em combinação (DREAMM-6: bela + bortezomibe + dexametasona, ORR 72 %).
Bispecíficos anti-BCMA e GPRC5D
Teclistamabe — MajesTEC-1
N = 165, ≥ 3 linhas (incluindo IMiD + PI + anti-CD38): ORR 63 %; RC + RCe 39,4 %; mDOR 18,4 meses. Aprovação FDA: outubro de 2022. Toxicidade: CRS (72 %, G3/4 < 1 %), infecções oportunistas (pneumocistose — profilaxia obrigatória), ICANS (1,7 %).
Elranatamabe (BCMA×CD3) — MagnetisMM-3
N = 123: ORR 61 %; RC 35 %; mDOR 17,1 meses. Aprovação FDA: agosto de 2023.
Talquetamabe (GPRC5D×CD3) — MonumenTAL-1
N = 288: ORR 74 % (6 mg/kg Q2W); RC 34 %; mDOR 22,8 meses. Toxicidade única: disgeusia (68 %), alterações ungueais (57 %), xerostomia — GPRC5D é expresso em células gustativas/ungueais. Aprovação FDA: agosto de 2023.
CAR-T anti-BCMA
- Idecabtagene vicleucel (ide-cel) — KarMMa: ORR 73 %; RC 33 %; mDOR 10,9 meses. FDA: março de 2021. KarMMa-3 (2ª–4ª linha vs regime padrão): mSLP 13,3 vs 4,4 meses (HR 0,49; p < 0,001). FDA 2ª linha: abril de 2024.
- Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) — CARTITUDE-1 (pós-≥ 3 linhas): ORR 97,9 %; RC 80,4 %; mDOR 21,8 meses. FDA: fevereiro de 2022. CARTITUDE-4 (2ª–4ª linha vs PVd/Pd): mSLP não atingida vs 11,8 meses (HR 0,26; p < 0,0001). FDA 2ª linha: abril de 2024.
Sequência moderna (2025)
| Linha | ASCT-elegível | ASCT-inelegível | |-------|---------------|-----------------| | 1ª | D-VRd → ASCT → manutenção R | D-Rd (MAIA) ou Isa-VRd | | 2ª | Kd (ASPIRE) ou Isa-Kd (IKEMA) | idem + PI alternativo | | 3ª | Teclistamabe / elranatamabe / talquetamabe | idem | | 4ª+ | CAR-T (ide-cel, cilta-cel) | bispecífico alternativo |
Referências
- Facon T et al. (MAIA). *N Engl J Med* 2019;380:2104–2115.
- Moreau P et al. (CASSIOPEIA). *Lancet* 2019;394:29–38.
- Siegel DS et al. (ASPIRE). *N Engl J Med* 2012;367:875–884.
- Dimopoulos MA et al. (ENDEAVOR). *Lancet Oncol* 2016;17:27–38.
- Moreau P et al. (IKEMA). *Lancet* 2021;397:1214–1227.
- Lonial S et al. (DREAMM-2). *Lancet Oncol* 2021;22:200–212.
- Moreau P et al. (MajesTEC-1). *N Engl J Med* 2022;387:495–505.
- San-Miguel J et al. (MonumenTAL-1). *N Engl J Med* 2023;389:1811–1822.