Microbioma Intestinal: O Órgão Invisível
Composição: Um Ecossistema Complexo
Filos Dominantes (Adulto Ocidental Saudável): ``` Firmicutes (~55-65%): Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Lactobacillaceae Principais: Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia, Coprococcus, Blautia
Bacteroidetes (~20-30%): Bacteroides, Prevotella, Parabacteroides Principais: B. thetaiotaomicron (Polissacarídeos), B. fragilis (PSA)
Actinobacteria (~5-10%): Bifidobacterium, Collinsella Verrucomicrobia (~3%): Akkermansia muciniphila (Muco) Archaea: Methanobrevibacter smithii (Produz CH₄) ```
Abundância Total: ~38 Trilhões de Células Bacterianas, ~3,3 Milhões de Genes Únicos (vs. 23k Humanos)
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SCFAs: Os Mensageiros Metabólicos
Geração: ``` Fibra Solúvel (Inulina, FOS, GOS, Pectina, Celulose Parcial) → Fermentação Anaeróbica por Clostridiales/Bacteroidetes → Acetato (60%) + Propionato (25%) + Butirato (15%) ```
Funções: | SCFA | Produtores | Receptor | Efeito Principal | |---|---|---|---| | Acetato (C2) | Bacteroides, Bifidobacterium | FFAR2 | Lipogênese Hepática, Quimiotaxia Neutrófilos | | Propionato (C3) | Bacteroides, Prevotella | FFAR3 | Gliconeogênese Hepática, Saciedade (PYY/GLP-1) | | Butirato (C4) | Faecalibacterium, Roseburia | HCAR2, HDAC Inib. | Energia Colonócito, Treg, Anti-Proliferativo |
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Butirato: O SCFA Multifuncional
No Colonócito — Combustível e Epigenética: ``` Butirato → 70% da Energia do Colonócito (β-Oxidação) Butirato (mM) → Liga Sítio Zn de HDAC Classe I (HDAC 1/2/3/8) → HDAC Inativa → Histonas Mais Acetiladas (H3K27ac) → p21/CDKN1A ↑ + p16/CDKN2A ↑ → Menos Proliferação de Colonócitos = Epigenético Anti-Tumoral via HDACs ```
No Sistema Imune: ``` Butirato → HCAR2/GPR109A em Macrófagos/DCs → IL-10 + Menos IL-6/TNF → Anti-Inflamatório → Induz Células Treg (FOXP3+, Via HDAC Inib. do Locus FOXP3) → Tolerância Imunológica Intestinal ```
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Microbioma e Imunoterapia (Anti-PD-1)
**Descoberta (Gopalakrishnan et al., *Science*, 2018)**:
- Melanoma Tratado com Pembrolizumabe
- Respondedores: Alta Abundância de Faecalibacterium + Akkermansia
- Não-Respondedores: Microbioma Menos Diverso, Menos Firmicutes Butirógenos
Mecanismo Proposto: ``` Faecalibacterium → Mais Butirato → Mais IL-12 de DCs → Mais Th1/IFN-γ Akkermansia → Reforça Barreira Intestinal → Menos Translocação Bacteriana Mais IFN-γ → Mais MHC-I em Tumor → Mais Células T CD8+ no Tumor = Microbioma Favorável → Melhor "Base Imunológica" para IO ```
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Fusobacterium nucleatum no CCR
Mecanismo Pro-Neoplásico: ``` F. nucleatum → FadA Adesina → Liga E-Caderina no Epitélio → β-Catenina Liberada do Complexo E-Cad → Nuclear → Wnt Downstream → c-Myc/Ciclina D1 → Mais Proliferação F. nucleatum → Menos Células T CD8+ Tumorais (Via Inibição TIGIT) = 40-90% dos CCR = F. nucleatum Presente em Alta Abundância ```
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Referências
- Sender R, et al. "Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body." *Cell.* 2016;164(3):337–340.
- Gopalakrishnan V, et al. "Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients." *Science.* 2018;359(6371):97–103.
- Furusawa Y, et al. "Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells." *Nature.* 2013;504(7480):446–450.
- Bultman SJ. "Interplay between diet, gut microbiota, epigenetic events, and colorectal cancer." *Mol Nutr Food Res.* 2017;61(1):1500902.
- Rubinstein MR, et al. "Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/β-catenin signaling via its FadA adhesin." *Cell Host Microbe.* 2013;14(2):195–206.
- Cummings JH, et al. "Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood." *Gut.* 1987;28(10):1221–1227.