Metabolismo de Lipídeos: Síntese e Transporte
Lipogênese: De Acetil-CoA a Palmitato
``` ACC (Rate-Limiting): Acetil-CoA + CO₂ + ATP → Malonil-CoA Ativada por: Insulina (via SREBP-1c), Citrato Inibida por: AMPK (Jejum), Palmitoil-CoA (Feedback-)
FAS (7 Domínios): 7 Ciclos Condensação+Redução → PALMITATO (C16:0) Principal Produto
Elongasas (ELOVL) → AGs Mais Longos SCD-1 (Δ9-Dessaturase) → Oleato (18:1) AGs Essenciais (ALA, LA): Não Sintetizados = DIETÉTICOS ```
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Síntese de Colesterol: Via Mevalonato
``` 2 Acetil-CoA → HMG-CoA (Citosólica, ≠ Mitocondrial) HMG-CoA → [HMG-CoA REDUTASE, NADPH] → Mevalonato (= Rate-Limiting = Alvo das ESTATINAS) Mevalonato → IPP (C5) → FPP (C15) → Esqualeno (C30) → Lanosterol → ~20 Passos → COLESTEROL
HMG-CoA Redutase Regulada por: SREBP-2 (Ativa quando Colesterol↓ → ↑Expressão) INSIG (Inibe quando Colesterol↑ = FEEDBACK-) AMPK (Jejum → Fosforila+Inativa HMG-CoA-R)
Outros Produtos do Mevalonato: Ubiquinona (CoQ10) = CTE! Isoprenilação de RAS/RHO (Anti-Tumoral = Efeito Pleotrópico Estatinas) ```
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Lipoproteínas: Transporte de Lipídeos
| Lipoproteína | Origem | ApoP Principal | Função | |---|---|---|---| | Quilomícron | Intestino | ApoB-48 | TG Dietético → Tecidos (via LPL) | | VLDL | Fígado | ApoB-100 | TG Endógeno → Tecidos | | IDL | VLDL → | ApoB-100+E | Intermediário | | LDL | IDL → | ApoB-100 | 70% Colesterol → Tecidos (via LDLr) | | HDL | Fígado+Intestino | ApoA-I | Transporte Reverso Colesterol |
LDL e LDLr: ``` LDL-ApoB-100 → Liga LDLr → Endocitose → Colesterol Liberado PCSK9: Liga LDLr Extra-Cel → Internalizado → Lisossomo Degrada LDLr Anti-PCSK9 → Mais LDLr → ↓LDL ~50-70%! ```
HDL e Transporte Reverso (RCT): ``` Macrófago → ABCA1 → Efluxo Colesterol → Pre-β-HDL LCAT (via ApoA-I) → CE no Núcleo → HDL Maduro HDL Maduro → Fígado via SR-BI → Colesterol → Bílis ```
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Aterosclerose: Do LDL ao Infarto
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- LDL Penetra Íntima → Oxidação → oxLDL
- Macrófago Capta oxLDL via SR-A/CD36 (Não Regulado)
→ Acúmulo CE → FOAM CELL (Célula Espumosa)
- Foam Cells → Estria Gordurosa → Placa
- VSMC Migram → Capa Fibrosa (Colágeno)
- Placa Vulnerável = Capa Fina + Core Grande
→ Rotura → Trombose → IAM/AVC
Inflamação na Aterosclerose: IL-1β, TNF → NFκB → VCAM-1, ICAM-1 → Mais Monócitos CANTOS (Canakinumabe, Anti-IL-1β): HR 0.85 (2017) COLCOT (Colchicina): HR 0.77 em Pós-IAM (2019) ```
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Hipercolesterolemia Familiar (FH)
``` Heterozigota (1/200-500): LDL 200-400 mg/dL Homozigota (1/1.000.000): LDL >700 mg/dL, IAM na Infância!
Tratamento Intensivo: Estatinas + Ezetimiba + PCSK9i Lomitapide (Inibe MTP, HoFH) Aférese (Remoção Mecânica LDL, Quinzenal) ```
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Referências
- Brown MS, Goldstein JL. "A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis." *Science.* 1986;232(4746):34–47.
- Tall AR. "An overview of reverse cholesterol transport." *Eur Heart J.* 1998;19(Suppl A):A31–35.
- Libby P. "Inflammation in atherosclerosis." *Arterioscler Thromb Vasc Biol.* 2012;32(9):2045–2051.
- Ridker PM, et al. "Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease." *N Engl J Med.* 2017;377(12):1119–1131.
- Grundy SM, et al. "2018 AHA/ACC guideline on the management of blood cholesterol." *J Am Coll Cardiol.* 2019;73(24):e285–e350.