## Metabolismo de Lipoproteínas e Aterosclerose
### Lipoproteínas: Estrutura e Classificação
``` LIPOPROTEÍNAS (PARTÍCULAS DE TRANSPORTE DE LIPÍDEOS!): ESTRUTURA GERAL: Núcleo Apolar (TG + Ésteres Colesterol) + Capa Polar (Fosfolipídeos + ColLivre + Apoproteínas) DENSIDADE (↑Proteína = ↑Densidade): QUILOMÍCRONS: Maior, Mais Leves (99% Lipídeo!) VLDL: Very Low Density (> TG) IDL: Intermediate LDL: Low Density (> Colesterol Éster!) HDL: High Density (> Proteína!)
APOPROTEÍNAS (APO = PROTEÍNAS FUNCIONAIS!): ApoB-100: Em VLDL, IDL, LDL = LIGANTE DO LDL-R! (Mutação ApoB = FH Tipo 2) ApoB-48: Em Quilomícrons (Truncada = NÃO Liga LDL-R!) ApoC-II: Cofator Lipase Lipoproteica (LPL!) — Ausência = Hiperquilomicronemia Familiar! ApoE: Ligante LDL-R + LRP (Para IDL/Quilomícron Remanescentes) ApoE2 (= Disfibetalipoproteinemia), ApoE3 (Normal), ApoE4 (↑Risco Alzheimer+DCV!) ApoA-I: Em HDL = ATIVA LCAT! + LIGANTE ABCA1 Para Colesterol Efflux!
VIA EXÓGENA (DIETA → QUILOMÍCRONS): Intestino Absorve TG+Colesterol Dieta → Empacota Em QUILOMÍCRONS (ApoB-48, ApoC-II, ApoE) Corrente Linfática → Sangue → Tecidos Periféricos LPL (LIPASE LIPOPROTEICA = Endotélio Capilar, Ativada Por ApoC-II!): Hidrolisa TG Do Quilomícron → AGs (Tecido Adiposo/Músculo Uptake!) + Glicerol → QUILOMÍCRON REMANESCENTE (Devolvido AoE, ApoC-II Transfere Para HDL!) QUILOMÍCRON REMANESCENTE: Fígado Capta Via Receptor ApoE (LRP/LDL-R)!
VIA ENDÓGENA (FÍGADO → VLDL → LDL): FÍGADO Sintetiza TG + Colesterol → Empacota Em VLDL (ApoB-100, ApoC-II, ApoE) → Circulação → LPL → Hidrolisa TG → IDL (= Remanescente VLDL)! IDL: Pode Ser Captado Por Fígado (ApoE/LDL-R) OU → LDL Via HTGL (Hepática Lipase!) LDL (= "COLESTEROL RUIM"): Rico Em Colesterol Éster + ApoB-100 Captado Por Tecidos Via LDL-R (Receptor LDL = LDLR Gene!) = PRINCIPAL FONTE DE COLESTEROL CELULAR! EXCESSO = ↑LDL Plasma = ATEROGÊNICO!
TRANSPORTE REVERSO COLESTEROL (HDL = "COLESTEROL BOM"): MECANISMO: APO A-I (Fígado + Intestino) Liga ABCA1 Em Células (Macrófagos, Espuma!) → Efflux Colesterol! → PRÉ-HDL (Discoidal) → LCAT (Lecitina:Colesterol Aciltransferase, Ativada ApoA-I) → Esterifica Colesterol → HDL Maduro (Esférico, Rico Em CE)! → CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) Troca CE Do HDL Por TG Do VLDL/LDL → HDL Entrega CE Ao Fígado Via SR-BI (Scavenger Receptor B1)! = PROTETOR Porque ↓Colesterol Em Macrófagos (= ↓Células Espuma = ↓Aterosclerose) ```
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## Aterosclerose e Regulação LDL-R
``` ATEROSCLEROSE (DOENÇA CRÔNICA INFLAMATÓRIA DA PAREDE ARTERIAL): LDL NÃO OXIDADO: Entra Íntima Vascular → FICA PRESO Na Matriz (Glicosaminoglicanos!) LDL OXIDADO (ox-LDL): Por ROS → NÃO Reconhecido Pelo LDL-R! → RECONHECIDO Por RECEPTORES SCAVENGER (SR-A, CD36) Em MACRÓFAGOS! = Uptake NÃO Regulado (Macrófago NÃO Downregula SR!) → Acúmulo! MACRÓFAGO + ox-LDL = CÉLULA ESPUMA (Foam Cell = Lipid-Laden Macrophage)! CÉLULAS ESPUMA → Formam "ESTRIA LIPÍDICA" (Lesão Precoce!) → Com Inflamação (LDL-ox ↑TF, ↑ICAM-1, ↑MCP-1!) → PLACA FIBRÓTICA! → PLACA VULNERÁVEL: Núcleo Lipídico Grande + Cápsula Fina + Macrófagos Infiltrando! = RISCO RUPTURA! → Trombo! → IAM/AVC!
PCSK9 E REGULAÇÃO LDL-R: LDL-R (Receptor LDL): Expresso Em Hepatócito (Principal Clearance LDL!) Recicla (Normal): LDL-R Liga LDL → Endocitose → Endossomo → LDL Degradado Lisossomo → LDL-R Retorna À Superfície (Reciclado!) → Novo LDL → Repete! PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9): Secretada Por Hepatócito → Plasma → Liga LDL-R Extracelular! → Quando LDL-R-PCSK9 É Endocitado: PCSK9 IMPEDE Reciclagem! → LDL-R É DEGRADADO (Não Retorna À Superfície!) → MENOS LDL-R Na Superfície → MENOS Clearance LDL → ↑LDL PLASMA! PCSK9 Ganho De Função (GOF): Mutação Ativadora = ↑Degradação LDL-R = FH Tipo 3! PCSK9 Perda De Função (LOF): ↑LDL-R Na Superfície = ↓↓ LDL! = PROTETOR CV! (Dallas Heart Study)
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (FH = FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA): DOENÇAS: Heterozigótica (HeFH) = 1:250! Homozigótica (HoFH) = 1:300.000! GENE LDLR (Mais Comum = 85%): Mutação LDL-R → ↓Clearance LDL GENE APOB (Ligand Defect, 10%): ApoB Mutação → LDL Não Liga LDL-R GENE PCSK9 (< 5%): PCSK9 Ganho Função → ↑Degradação LDL-R LDL EM HeFH: 190-400 mg/dL! (DESDE NASCENÇA!) Xantomas Tendinosos (Tendão Aquiliano!), Xantelasmas, Arco Corneal < 45 Anos IAM Em Jovens (Homens < 40 Anos, Mulheres < 50 Anos!) TRATAMENTO HeFH: Estatina Máxima + Ezetimiba + PCSK9 Inibidor (= Necessário Quase Sempre!) TRATAMENTO HoFH: PCSK9i + Lomitapida (MTP Inibidor!) + Inclisirana ± Aférese LDL! ```
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## Fármacos Hipolipemiantes
``` ESTATINAS (INIBIDORES HMG-CoA REDUTASE = 1ª LINHA!): HMG-COA REDUTASE = Enzima LIMITANTE Na Síntese Colesterol (HMG-CoA → Mevalonato!) INIBIÇÃO → ↓Colesterol Intracelular → ↑Expressão LDL-R (Regulação Positiva!) → ↑Captação LDL! = ↓LDL Plasma (Principal Efeito!) + ↓VLDL (Menor) POTÊNCIA RELATIVA (↓LDL %): ROSUVASTATINA (Crestor) = 5-10mg ↓40%, 10-20mg ↓48%, 40mg ↓55%! (Mais Potente!) ATORVASTATINA (Lipitor) = 10mg ↓39%, 40mg ↓51%, 80mg ↓55% SINVASTATINA (Zocor): 40-80mg ↓35-45% (80mg = ↑Risco Miopatia = EVITAR 80mg!) EFEITOS PLEIIOTRÓPICOS (Além De ↓LDL!): Anti-Inflamatório (↓CRP!), Estabilização Placa, ↑NO Endotelial, Antitrombótico! Redução Risco CV Independente Do LDL Inicial (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) PRINCIPAIS EAs: MIOPATIA (Dor Muscular = 5-10%)! → Miosite → RABDOMIÓLISE (GRAVE, RARO < 1/10.000) MECANISMO: ↓CoQ10 (Ubiquinona = ↓Estatinas ↓Mevalonato ↓Farnesil → ↓CoQ10!) ↑RISCO: Hipotireoidismo! (↓Clearance) + CYP3A4 Inibidores! (Grapefruit! Azóis!) + Fibratos! MONITORAR: CK Baseline + Se Sintomas (Não Rotina!) HEPATOTÓXICO (↑AST/ALT = Raro, Dose-Dependente, Geralmente Reversível) DIABETES (↑Risco DM2 Modesto) = Benefício CV >> Risco DM INTERAÇÃO: Sinvastatina/Lovastatina (CYP3A4) = Cuidado Com Macrolídeos, Fibratos, Grapefruit! Rosuvastatina/Pravastatina = Menos Interações CYP3A4
EZETIMIBA (ZETIA): MECANISMO: Inibe NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) No Enterócito = ↓Absorção Colesterol! = ↓LDL ~18-24% (Mais Em Adição A Estatina) IMPROVE-IT (2015): Ezetimiba + Sinvastatina vs Sinvastatina Só (Pós-SCA): LDL-C 53.7 vs 69.5 mg/dL, MACE HR 0.936! (Modesto Mas Significativo = "Cada mg/dL Importa!")
PCSK9 INIBIDORES (Anti-PCSK9 = MAIOR REDUÇÃO LDL DISPONÍVEL!): EVOLUCOCUMABE (REPATHA = Anti-PCSK9 Monoclonal IgG2): FOURIER (2017, N Engl J Med): Evolucocumabe + Estatina vs Estatina (DCV Estabelecida) LDL Mediana: 30 vs 92 mg/dL! (-60%!) → MACE HR 0.85! (CV Death+IAM+AVC!) = FDA 2015, APROVADO Para HeFH + DCV Estabelecida ALIROCUMABE (PRALUENT = Anti-PCSK9): ODYSSEY OUTCOMES (2018, N Engl J Med): Pós-SCA MACE HR 0.85! Morte HR 0.85 (Não Sig Primariamente) + Tendência ↓Morte Total DOSE: 75-150mg SC Q2W OU 300mg Q4W INCLISIRANA (LEQVIO = siRNA Anti-PCSK9 Hepático!): siRNA → Silencia mRNA PCSK9 No Hepatócito → ↓Síntese PCSK9 DOSE: 284mg SC Dose 1 + 3M Depois → Q6M! (Apenas 2 Injeções/Ano Manutenção!) ORION-10: ↓LDL 52%! Aos 510 Dias (Similar Anticorpos!) = FDA 2021
FIBRATOS (PPARα AGONISTAS = TRIGLICERÍDEOS!): FENOFIBRATO, GEMFIBROZIL, BEZAFIBRATO PPARα → ↑Oxidação AG (↓TG Síntese) + ↑LPL (↑Clearance VLDL) + ↑ApoA-I (↑HDL)! EFEITO: ↓TG 30-50%! ↑HDL 10-20%! ↓LDL Variável GEMFIBROZIL + ESTATINA = ↑↑ Risco Miopatia! (Inibe CYP = ↑Estatina Níveis) FENOFIBRATO + ESTATINA = Mais Seguro (Glucuronidado, Não CYP!) ACORDDEON: Fenofibrato Em DM2 Não ↓Eventos! (Mas ↓Retinopatia?)
ÔMEGA-3 (ICOSAPENTAENOICO = EPA): ICOSAPENTA ETIL (VASCEPA = EPA PURO): REDUCE-IT (2018, N Engl J Med): 4g/dia EPA + Estatina (TG 135-499 + DCV/Diab) MACE HR 0.75!!! (25% ↓Risco Absoluto Significativo!) = FDA 2019! MECANISMO: ↓TG Síntese + Anti-Inflamatório + Anti-Plaquetário + Membrana? NOTA: ÔMEGA-3 Misturado (EPA+DHA) = NÃO Mostrou Benefício CV (ORIGIN, ASCEND) ```
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## Referências
1. Brown MS, Goldstein JL. "A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis (Nobel Lecture)." *Science.* 1986;232(4746):34–47. 2. Sabatine MS, et al. "Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease (FOURIER)." *N Engl J Med.* 2017;376(18):1713–1722. 3. Bhatt DL, et al. "Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia (REDUCE-IT)." *N Engl J Med.* 2019;380(1):11–22. 4. Cannon CP, et al. "Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes (IMPROVE-IT)." *N Engl J Med.* 2015;372(25):2387–2397. 5. Abifadel M, et al. "Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia." *Nat Genet.* 2003;34(2):154–156.