Metabolismo de Ácidos Nucleicos: Purinas e Pirimidinas
Metabolismo de Purinas
``` SÍNTESE DE NOVO (Fígado, Pequeno Intestino): PRPP (5-Fosforribosil-1-Pirofosfato): Ribose-5-Fosfato + ATP → PRPP (PRPP Sintetase) PRPP = Substrato Central!
Síntese do Anel de IMP (Inosina Monofosfato): 10 Reações (ATP + Gln + Gly + GAR + AICAR + Formiato) Enzima Rate-Limiting: ADSL (Adenilossuccinato Liase) PFAS (Formil-GAR) = Alvo: Lometrexol, Pemetrexede (?)
IMP → AMP (via Adenilossuccinato) ou GMP (via XMP) AMP → ATP via Adenilato Kinase + Nucleoside Difosfato Kinase Regulação: AMP/GMP Inibem suas Próprias Sínteses (Feedback -)
VIA DE SALVAMENTO (HGPRT): Hipoxantina + PRPP → IMP (HGPRT) Guanina + PRPP → GMP (HGPRT) Adenina + PRPP → AMP (APRT) IMPORTÂNCIA: Economiza Energia (Menos ATP); Principal no Cérebro/GV
LESCH-NYHAN SYNDROME: Deficiência HGPRT (X-Linked) → Sem Via Salvamento → ↑PRPP → ↑Síntese De Novo → ↑Urato! → Gota + Nefrolitíase + AUTOMUTILAÇÃO (Mordida Lábios, Dedos) = Patognomônico! → Hiperuricemia + Coréia/Distonia (Dopaminérgico Neuronal Envolvimento) Tratamento: Alopurinol (↓Urato) + Proteção Física; Não Existe Cura Enzima ```
---
Catabolismo de Purinas e Gota
``` CATABOLISMO: AMP → Adenosina → Inosina → Hipoxantina GMP → Guanosina → Guanina → Xantina Hipoxantina → Xantina [Xantina Oxidase (XO)] Xantina → Ácido Úrico [Xantina Oxidase (XO)]
XANTINA OXIDASE (XO = Xantina Desidrogenase/Oxidase): Molibdênio + FAD Cofatores; Gera H₂O₂ + O₂•- (Dano Oxidativo) Inibidores: Alopurinol (Análogo Hipoxantina, Competitivo → Oxipurinol Inibitório Irreversível!) Febuxostate (Não-Purínico, Potente, Menos Interações)
GOTA: Hiperuuricemia → Cristais Monourato Sódio (MSU) em Articulações Dedo Gordo (Podagra = Clássica!), Tornozelo, Joelho, Pulso NLRP3 Inflamassomo → Caspase-1 → IL-1β → Infiltração Neutrofílica → Artrite Aguda! Tofo = Depósito Crônico MSU em Tecidos Moles Nefrolitíase por Urato (Radiotransparente, pH Urina Baixo = ↑Risco!)
TRATAMENTO GOTA AGUDA: AINEs (1ª Linha, Indometacina, Naproxeno) → ↓PGE2 → ↓Inflamação Colchicina (1ª Linha Alternativa): ↓Polimerização Tubulina → ↓Migração Neutrófilos TAMBÉM Inibe NLRP3 (via Mitocondrial Supressão)! EAs: Diarreia/Náusea (Dose-Dependente!), Miopatia+Neuropatia (Raro) Glicocorticoides (3ª Linha, Se Contraindicados Acima)
PROFILAXIA (Crônica): Alopurinol (100-900 mg/dia): Inibe XO → ↓Produção Urato Meta: Urato < 6 mg/dL (< 5 mg/dL se Tofo/Nefrolitíase) EAs: Síndrome Hipersensibilidade Alopurinol (DRESS, SJS, TEN!) = HLA-B*58:01 (Asiáticos!) Febuxostate (40-80 mg/dia): Não-Purínico, Menos HLA-Dependente CARES Trial: ↑CV Deaths vs Alopurinol? (Controverso, FDA Warning) Probenecide: Inibe URAT1 (Urate Transporter 1) no TCP → ↑Excreção (Somente se Hipoexcretor! Contra-Indicado em Nefrolitíase) Losartana (BRA): Efeito Uricosúrico Colateral (↓URAT1!) → Vantagem em HAS+Gota Rasburicase (IV): Converte Urato → Alantoína (Mais Solúvel!) = TLS Profilaxia Contraindicado em Deficiência G6PD! (Peróxido de Hidrogênio → Hemólise) ```
---
Metabolismo de Pirimidinas
``` SÍNTESE DE NOVO (Citosol): CAD (Carbamoil-Fosfato Sintetase II + Aspartato Transcarbamilase + DiHidroorotase) → Anel Pirimidínico → DHO → Orotato [DHODH na Mitocôndria!] UMP (Uridina Monofosfato) UMP → UTP → CTP (CTP Sintetase) UMP → dUMP → dTMP (Timidilato Sintase, TS) dTMP → dTTP para DNA!
DHODH: Leflunomida Inibe (Dação de Pirimidinas → ↓Proliferação Linfócito) TS (Timidilato Sintase): dUMP + N5,N10-CH₂-THF → dTMP + DHF N5,N10-CH₂-THF = Cofator = Doador de Metil! 5-FU Inibe TS (+ RNA Incorporação como 5-FUTP)! Pemetrexede Inibe: TS + DHFR + GART (Multi-Target Antifolato)
ANTIMETABÓLITOS PIRIMIDÍNICOS: 5-Fluorouracil (5-FU): Anabolismo: 5-FU → 5-FUTP (RNA) + FdUMP (Liga TS Irreversivelmente!) Uso: Colorretal, Mama, Cabeça-Pescoço, Gástrico Leucovorina (Folato Reduzido): AUMENTA Eficácia 5-FU (Mais FdUMP-TS Estabilizado!) Capecitabina (Xeloda = Pró-Droga Oral → 5-FU via Timidina Fosforilase = ↑Tumor!) DPD Deficiência: Diidropirimidina Desidrogenase → Não Cataboliza 5-FU → TOXICIDADE GRAVE! → Genótipo DPYD Antes de Iniciar!
Citarabina (AraC = Ara-Citosine): AraCTP: Inibe DNA Pol α (S-Fase Específico = Não S = Vai Morrer) Incorpora em DNA → Terminação de Cadeia AML Standard Induction ("7+3": AraC 7 dias + Antraciclina 3 dias)
Gemcitabina (dFdC): dFdCTP: Inibe DNA Pol + Ribonucleotídeo Redutase (RRM1/2) Incorpora em DNA ("Stealth" = Não Reconhecida por Proofreading) Uso: Pâncreas (1ª Linha!), Pulmão (NSCLC), Bexiga, Ovário
Decitabina/AZA (Pirimidinas Hipometilantes): ver Epigenética ```
---
Antimetabólitos de Purinas
``` 6-MERCAPTOPURINA (6-MP) E AZATIOPRINA: Azatioprina (AZA) → Clivagem → 6-MP (Imidazol Retirado) 6-MP + HGPRT → 6-TGMP → 6-TGDP → 6-TGTP → Incorporação em DNA/RNA = Morte Celular → Inibe Síntese De Novo de Purinas (Feedback)! Uso: Leucemia (6-MP), Transplante/AR/IBD (AZA)
TPMT (Thiopurine Methyltransferase): Inativa 6-MP (= Protege Toxicidade) TPMT Deficiente (1/300) → 6-TG ACUMULA → MIELOSUPRESSÃO FATAL! → Genotipar ou Fenotipagem ANTES de AZA/6-MP! (CPIC Guidelines)
Alopurinol AUMENTA Toxicidade 6-MP/AZA! (Inibe XO = Menos 6-MP Catabolismo) → Reduzir Dose 6-MP/AZA para 25-33%!
6-TIOGUANINA (6-TG): Similar, AML + LLA Infantil FLUDARABINA (2-Fluoro-Ara-AMP): AraA Análogo, LLC 1ª Linha! CLOFARABINA: 2ª Geração, Pediátrico LLC/LLA Refratário CLADRIBINA: 2-CdA → Leucemia de Células Pilosas (HCL) = Altamente Efetivo!
HIDROXIUREIA (HU): Inibe Ribonucleotídeo Redutase (RRM1+RRM2) → ↓dNTPs → ↓DNA Síntese Bloqueia S-Fase; Também ↑HbF (Mecanismo Não Claro)! Uso: CML (Antes Imatinibe), Drepanocitose (↑HbF → Menos Polimerização HbS!), Policitemia Vera, Trombocitemia Essencial, Psoríase EAs: Mielossupressão, Úlceras Maleolares, Macrocitose, Leucopenia ```
---
Referências
- Terkeltaub R. "Colchicine update: 2008." *Semin Arthritis Rheum.* 2009;38(6):411–419.
- White WB, et al. "Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout." *N Engl J Med.* 2018;378(13):1200–1210.
- Longley DB, et al. "5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies." *Nat Rev Cancer.* 2003;3(5):330–338.
- Weinshilboum R. "Thiopurine pharmacogenetics: clinical and molecular studies of thiopurine methyltransferase." *Drug Metab Dispos.* 2001;29(4 Pt 2):601–605.
- Pui CH, et al. "Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Progress Through Collaboration." *J Clin Oncol.* 2015;33(27):2938–2948.