Metabolismo de Ácidos Graxos: Catabolismo e Síntese
Ativação e Transporte: O Shuttle de Carnitina
Ativação (Membrana Externa Mitocondrial): ``` Ácido Graxo Livre + CoA + ATP → ACSL (Acyl-CoA Synthetase Long Chain, 1/3/4/5/6) → Acil-CoA + AMP + PPi ```
O Problema: Acil-CoA é Grande Demais para Cruzar a Membrana Mitocondrial Interna
Solução — Shuttle de Carnitina: ``` Acil-CoA + Carnitina → CPT1 (Carnitine Palmitoyl Transferase 1, Membrana Externa) → Acilcarnitina (Dentro da Membrana Intermembrana) → SLC25A20 (Translocase) → Acilcarnitina para Matriz Mitocondrial → CPT2 (Membrana Interna) → Acil-CoA (Matriz) + Carnitina (Sai) = Carnitina: Molécula Shuttling de Grupos Acil para Dentro da Mitocôndria ```
CPT1: Enzima Regulatória Chave — Inibida por Malonil-CoA (Produto de ACC)
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β-Oxidação: As 4 Reações por Ciclo
Para Palmitato (C16:0) — 7 Ciclos: ``` Ciclo (Acilacil-CoA = C16): (1) Acil-CoA Desidrogenase (VLCAD para C16-C20) + FAD → Trans-2-Enoil-CoA + FADH₂ (2) Enoil-CoA Hidratase + H₂O → L-3-Hidroxiacil-CoA (3) L-3-Hidroxiacil-CoA Desidrogenase + NAD⁺ → 3-Cetoacil-CoA + NADH (4) Tiolase (ACAA2) → Acetil-CoA + Acil-CoA (C16-2 = C14)
Por Ciclo: -2 Carbonos, Gera 1 Acetil-CoA + 1 FADH₂ + 1 NADH ```
Rendimento Total de Palmitato (C16):
- 7 Ciclos → 8 Acetil-CoA + 7 FADH₂ + 7 NADH
- 8 × 10 ATP (Acetil-CoA) + 7 × 1,5 (FADH₂) + 7 × 2,5 (NADH) − 2 ATP (Ativação)
- = 106 ATP/Palmitato (vs. 32 ATP/Glicose → AG são 3,3× Mais Eficientes!)
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Lipogênese de Novo: Síntese de Ácidos Graxos
Da Mitocôndria ao Citoplasma (Citrato Shuttle): ``` Mitocôndria: Acetil-CoA + OAA → Citrato Sintetase → Citrato Citrato → Transportador CTP → Sai para Citoplasma ACLY (Citrato Liase) → Acetil-CoA (Citoplasma) + OAA ```
ACC (Acetil-CoA Carboxilase) — Passo Comprometedor: ``` Acetil-CoA + CO₂ + ATP → Malonil-CoA (ACC1 no Citoplasma: Lipogênese) (ACC2 na Mitocôndria Externa: Malonil-CoA Inibe CPT-1 → Menos β-Oxidação)
AMPK → Fosforila ACC Ser79 → ACC Inativa → Menos Malonil-CoA → Mais β-Oxidação ```
FASN (Fatty Acid Synthase) — A Máquina de Síntese: ``` Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH → Palmitato (C16:0) 7 Ciclos de: Condensação (KS) → Redução (KR, NADPH) → Desidratação (DH) → Enoil-Redução (ER, NADPH) = Palmitato como Produto Final Principal ```
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FASN no Câncer: O Lipossíntese Oncogênica
Por Que Tumores Necessitam de FASN: ``` Proliferação Celular Rápida = Necessidade de: Fosfolipídios (Para Membranas) → FASN Fornece Palmitato → Fosfolipídios Lipídios de Sinalização (PI3P, DAG, etc.) Proteção contra Lipotoxicidade (AG Saturados = Menos Pro-Apoptóticos) ```
FASN Expresso em Tumores: | Tumor | Frequência FASN+ | |---|---| | Próstata (Androgen-Dep.) | ~90% | | Mama | ~60% | | Endometrial | ~70% | | Ovário | ~60% |
Via de Ativação: PI3K/AKT → SREBP1c → FASN; HER2 → PI3K → FASN; c-Myc → FASN
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Eixo AMPK-ACC-CPT1: O Interruptor Metabólico
AMPK Ativo (Jejum/Exercício): ``` AMPK → ACC inibida (pSer79) → Menos Malonil-CoA → CPT-1 Desinibida → Mais β-Oxidação (Quema Gordura) → HMGCR inibida → Menos Colesterol → mTORC1 inibida → Menos Lipogênese (Via TSC2) ```
mTORC1 Ativo (Insulina/Nutrientes/Tumor): ``` mTORC1 → S6K1 → Mais Tradução de SREBP1 mRNA SREBP1 → Transcriciona FASN, ACC1, ACLY, SCD1 = Lipogênese de Novo Máxima → Mais Membranas = Mais Proliferação ```
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Referências
- Menendez JA, Lupu R. "Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis." *Nat Rev Cancer.* 2007;7(10):763–777.
- Carracedo A, et al. "Cancer metabolism: fatty acid oxidation in the limelight." *Nat Rev Cancer.* 2013;13(4):227–232.
- Rohrig F, Schulze A. "The multifaceted roles of fatty acid synthesis in cancer." *Nat Rev Cancer.* 2016;16(11):732–749.
- Luo X, et al. "Emerging roles of lipid metabolism in cancer metastasis." *Mol Cancer.* 2017;16(1):76.
- Currie E, et al. "Cellular fatty acid metabolism and cancer." *Cell Metab.* 2013;18(2):153–161.
- Wakil SJ. "Fatty acid synthase, a proficient multifunctional enzyme." *Biochemistry.* 1989;28(11):4523–4530.