Via MAPK/ERK: A Cascata do Crescimento
Ativação pelo RTK e RAS
Da Superfície ao Núcleo: ``` EGF + EGFR (RTK) → Dimeriza + Autofosforilação Tyr (Y1068, Y1173...) ↓ GRB2 (SH2 Liga Tyr-P; SH3 Liga SOS) → SOS Recrutado à Membrana SOS (GEF): RAS-GDP → RAS-GTP (Troca Nucleotídeo) ↓ RAS-GTP (HRAS/KRAS/NRAS): Liga RAF Kinases RAS-GAP (NF1/RasGAP): Acelera RAS Tyr-GTP → RAS-GDP (Inativo) ```
Mutações de RAS em Câncer (Inativam RAS-GAP):
- KRAS G12D/V/C: Mais Comum; PDAC (90%), NSCLC (30%), CCR (40%)
- NRAS Q61K/R: Melanoma (20%), AML
- HRAS Q61L: Bexiga, CA de Cabeça e Pescoço
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A Cascata RAF → MEK → ERK
3 Quinases em Série: ``` RAS-GTP → Recruta BRAF/CRAF à Membrana → RAF Dimeriza → RAF Ativo ↓ BRAF (ou CRAF) → Fosforila MEK1/2 (Ser218/Ser222) → MEK Ativo ↓ MEK (MAP2K = Quinase Dupla): Fosforila ERK Thr202/Tyr204 (Motif TEY) ↓ ERK1/2 Ativo → Dímero → Nuclear + Citossólico ```
Substratos Chave de ERK1/2:
- ELK1 → SRF Coativado → c-Fos → c-Fos/c-Jun = AP-1 → Genes de Proliferação
- RSK (p90RSK) → CREB pSer133 → CRE → Sobrevivência; eIF4E → Tradução
- MSK1 → Histona H3 pSer10 → Cromatina Aberta
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BRAF V600E: A Mutação Oncogênica
Por Que V600E é Tão Ativo: ``` BRAF Selvagem: Necessita de RAS-GTP para Dimerizar + Ser Ativado Loop de Ativação: DFG...APE (pThr599/pSer602 para Ativar) Val600 Normal: Neutro
BRAF V600E: Glu600 (Carga Negativa) = Mimetiza Fosforilação do Loop de Ativação BRAF Constitutivamente Ativo como MONÔMERO (Não Precisa de Dimerização nem RAS) → ERK Constitutivamente Ativo → Proliferação Descontrolada ```
Frequência por Tumor: | Tumor | Freq. BRAF V600E | |---|---| | Melanoma | ~50% | | Ca. Papilífero Tireoide | 40-60% | | Leucemia de Células Cabeludas (HCL) | >95% | | CCR (Mau Prognóstico) | ~10% | | NSCLC | 2-4% |
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Vemurafenibe: O Primeiro Inibidor de BRAF
Mecanismo:
- Inibe BRAF V600E (Seletividade >1000× vs. BRAF WT)
- Liga ao Bolso Catalítico de BRAF → Bloqueia Conformação Ativa
**BRIM-3 Trial (Chapman PB, *NEJM*, 2011)**:
- Melanoma Estágio IV, BRAF V600E+ vs. DTIC (Dacarbazina)
- SLP: 5,3 vs. 1,6 meses (HR 0,26; p<0,001)
- SG: Redução de Mortalidade 74% (HR 0,37; p<0,001)
- ORR: 48% vs. 5%
Efeito Paradoxal (BRAF WT/RAS Mut):
- Vemurafenibe Inibe BRAF V600E Monômero MAS Induz BRAF WT-CRAF Dimerização
- → ERK ATIVADO em Células com RAS Mut Pré-Existente
- → CCE (Carcinoma de Células Escamosas) em 15-30% dos Pacientes no Sítio de Pele Normal
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Combinação BRAF + MEK Inibidores
Estratégia Racional:
- Bloquear BRAF V600E (Upstream) + Bloquear MEK1/2 (Downstream)
- Evita Reativação de ERK via Bypass
**COMBI-d Trial (Long GV, *NEJM*, 2015)**:
- Dabrafenibe (150mg 2×/dia) + Trametinibe (2mg/dia) vs. Dabrafenibe Mono em Melanoma V600E
- SG 2 Anos: 51% vs. 42% (HR 0,63; p = 0,023)
- Menos Paradoxal Ativation, Menos CCE
Outros Combos FDA-Aprovados:
- Encorafenibe + Binimetinibe (MEKTOVI/BRAFTOVI): BEACON Trial → CCR BRAF V600E (3ª Linha) ORR 26%
- Vemurafenibe + Cobimetinibe: coBRIM Trial → Melanoma SLP HR 0,51
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Referências
- Chapman PB, et al. "Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation." *N Engl J Med.* 2011;364(26):2507–2516.
- Long GV, et al. "Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma." *N Engl J Med.* 2015;372(1):30–39.
- Poulikakos PI, et al. "RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF." *Nature.* 2010;464(7287):427–430.
- McCubrey JA, et al. "Roles of the Raf/MEK/ERK pathway in cell growth, malignant transformation and drug resistance." *Biochim Biophys Acta.* 2007;1773(8):1263–1284.
- Solit DB, Rosen N. "Resistance to BRAF inhibition in melanomas." *N Engl J Med.* 2011;364(8):772–774.
- Flaherty KT, et al. "Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma." *N Engl J Med.* 2010;363(9):809–819.